研究揭示代谢酶致T细胞失去能量 有望优化肿瘤疗法

研究揭示代谢酶致T细胞失去能量有望优化肿瘤疗法T细胞通常被称为“杀手细胞”，能够在全身捕获细菌、病毒以及癌细胞，然而在实体肿瘤环境中T细胞难以获得能量来源。一项新研究揭示了这种现象产生的原因，有望为肿瘤治疗提供新思路。新华社报道，这项新近发表在美国《细胞－代谢》月刊上的论文显示，美国北卡罗来纳大学等机构的研究人员组成的团队发现，一种名为乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的代谢酶导致T细胞进入肿瘤后囤积脂质而不是消耗脂质。研究人员说，他们抑制了肿瘤模型小鼠体内ACC的表达以后，发现T细胞在肿瘤里能生存得更好。他们判断，ACC是不少代谢通路中的关键分子，作用是阻止细胞分解脂质产生能量，因此ACC的表达可能抑制肿瘤中T细胞产生三磷酸腺苷（ATP），而ATP是细胞能量的来源。研究人员用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除小鼠体内ACC以后，发现肿瘤中T细胞的脂质存储量急剧下降，脂质在细胞线粒体中转化成ATP。研究人员认为，这一发现有助优化肿瘤的T细胞疗法。2024年3月26日3:39PM

慢性压力助长癌症转移原因已被找到

慢性压力助长癌症转移原因已被找到图为小鼠的肺癌转移图。该小鼠接受了旨在模拟癌症患者所经历的压力的实验。图片来源：埃格布拉德实验室/冷泉港实验室与对照组（左侧）相比，应激小鼠（中间一栏）的癌细胞扩散得更快更猛。相比之下，用一种名为DNaseI的酶处理应激小鼠体内的癌细胞（右栏）后，癌细胞基本不再增殖，而且应激诱导的转移也明显减少。研究团队通过模拟患有癌症的小鼠的慢性压力得出了这一发现。他们首先切除了小鼠乳房中生长的肿瘤并将癌细胞扩散到肺部。接下来，他们让小鼠承受压力，并观察到小鼠的转移性病变惊人地增加，转移率增加了4倍。团队发现，称为糖皮质激素的应激激素作用于中性粒细胞。这些“应激”的中性粒细胞形成蜘蛛网状结构，这被称为中性粒细胞胞外陷阱（NET）。当中性粒细胞排出DNA时，NET就会形成。通常，它们可保护人体免受微生物的入侵。然而在癌症中，NET创造了一个有利于转移的环境。为了确认压力会触发NET的形成而导致转移增加，研究人员进行了3项测试。首先，使用抗体去除小鼠体内的中性粒细胞；然后给动物注射一种破坏NET的药物；最后，使用体内中性粒细胞对糖皮质激素没有反应的小鼠。最终每项测试都取得了相似的结果。研究团队发现，即使在没有癌症的小鼠中，慢性压力也会导致NET的形成进而改变肺组织。“这几乎是在为身体组织患上癌症作好准备。”研究人员称，减轻压力应成为癌症治疗和预防的一个组成部分。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1420889.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1420889.htm

"扒手"细菌窃取肿瘤DNA 可准确诊断癌症

"扒手"细菌窃取肿瘤DNA可准确诊断癌症在这项新研究中，研究人员试图利用这种能力来检测癌症。肿瘤往往会将其DNA片段脱落到周围环境中。因此，研究小组利用CRISPR基因编辑工具对巴氏杀菌菌器进行了改造，使其能够针对与癌症相关的KRAS基因中的一种特殊突变。如果出现这种突变，细菌就会将该基因纳入自己的基因组，从而触发一个特定的信号，医生就能检测出患者是否患有癌症。在实践中，细菌会被释放到人体的一部分，如结肠。如果细菌遇到与癌症相关的基因突变，它们就会吸收这种DNA，从而抵抗抗生素。随后，从粪便样本中提取细菌，并将其放入铺有抗生素的实验室培养皿中。如果细菌未能在实验皿中定植，就说明它们的基因组没有变化，因此没有癌症存在。但是，如果细菌生长，则表明存在癌症或癌前息肉。图示工程细菌如何充当大肠癌传感器研究人员将这项技术称为"靶向CRISPR识别水平基因转移细胞检测技术"（CATCH）。在对小鼠的测试中，该系统检测结直肠癌存在与否的准确率达到了100%。这项研究的共同第一作者约瑟芬-赖特（JosephineWright）说："当我在显微镜下看到吸收了肿瘤DNA的细菌时，我感到不可思议。患有肿瘤的小鼠长出了绿色的细菌菌落，它们已经获得了在抗生素平板上生长的能力"。研究小组表示，这项技术不仅可以帮助更早地诊断结直肠癌，还可以用于治疗这种疾病。它还可以应用于其他形式的癌症，甚至其他需要检测特定类型DNA的情况。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376281.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376281.htm

这种糖能杀死蜜蜂 它也可能是我们对抗癌症的秘密武器

这种糖能杀死蜜蜂它也可能是我们对抗癌症的秘密武器甘露糖是一种参与人体多个生理过程的重要糖类，它具有抑制癌细胞生长的作用。今天（7月18日）发表在《eLife》杂志上的这项研究表明，甘露糖可以作为一种有价值的癌症辅助疗法。这项研究的合著者、桑福德-伯纳姆-普瑞比斯公司人类遗传学项目主任哈德森-弗里兹博士说："这种糖可以在其他治疗方法之外为癌症提供额外的帮助。由于甘露糖在人体中自然存在，它可以改善癌症治疗，而不会产生任何不良副作用。"HudsonFreeze博士资料来源：SanfordBurnhamPrebys甘露糖是人体附着在蛋白质上的一种糖。这一过程有助于稳定蛋白质的结构，并促进它们与其他分子的相互作用。这一过程被称为糖基化，对生命至关重要，糖基化过程中的任何故障都与罕见但往往严重威胁生命的人类疾病有关。弗里兹说："到目前为止，甘露糖最有希望的治疗用途是治疗先天性糖基化紊乱，这种疾病会导致全身出现各种严重症状。但我们相信，也可能有办法利用甘露糖治疗癌症和其他疾病。"虽然在实验室中已经证实甘露糖能抑制几种癌症的生长，但其潜在机制仍然难以捉摸。为了解决这个问题，研究小组研究了在一个不太可能的研究对象身上观察到的甘露糖的不寻常特性：蜜蜂。"一个多世纪以来，人们一直知道甘露糖对蜜蜂是致命的，因为它们不能像人类那样处理甘露糖--这被称为'蜜蜂综合征'"，"菲尔兹说。"我们想看看蜜蜂综合征与甘露糖的抗癌特性之间是否存在任何关系，这可能会带来一种全新的抗癌方法。"研究小组利用经过基因工程改造的人类纤维肉瘤（一种影响结缔组织的罕见癌症）癌细胞，成功复制了蜜蜂综合征。他们发现，在缺乏代谢甘露糖所需的酶的情况下，细胞的复制速度会变慢，而且明显更容易受到化疗的影响。弗里兹说："我们发现，在这些癌细胞中引发蜜蜂综合征会使它们无法合成DNA的构建模块，也无法正常复制。这有助于解释我们在实验室中观察到的甘露糖的抗癌作用。"虽然利用蜜蜂综合征有可能成为一种很有前景的癌症辅助治疗方法，但研究人员警告说，由于这种效果取决于关键的新陈代谢过程，因此需要进行更多的研究，以确定哪种类型的癌症对甘露糖最敏感。"如果我们能找到处理甘露糖的酶活性较低的癌症，那么用甘露糖治疗它们就能给它们足够的刺激，使化疗更有效"。同时，这项研究强调了糖基化过程中的糖类在癌症治疗中的广泛潜力，而这一研究领域仍处于起步阶段。弗里兹补充说："癌细胞内糖代谢的糖生物学仍是一个尚未开发的前沿领域，它可能是一个尚未开发的潜在治疗宝库，正等待着人们去发现。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1371673.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1371673.htm

新研究确认一种酶在前列腺癌病程中的关键作用

新研究确认一种酶在前列腺癌病程中的关键作用一个研究团队在新一期美国《科学进展》杂志上发表论文说，他们在最新研究中确认了一种名为SMYD3的酶，在前列腺癌转移进程中的关键作用。这将使这种酶成为前列腺癌治疗的主要潜在靶点。新华社报道，来自美国斯坦福大学等机构的研究人员介绍，SMYD3酶在癌症研究领域备受关注，因为与健康组织中相比，在恶性肿瘤中，SMYD3酶异常多。此次新研究阐明了在前列腺癌发展到更危险、更具侵袭性的过程中，SMYD3酶是如何发挥作用的。此前研究就发现，SMYD3酶可以激活一种名为MAP激酶的蛋白质，而这种激酶在癌细胞中过度活跃，能促进肿瘤生长。新研究在培养皿细胞实验和小鼠实验中进一步发现，SMYD3酶通过在这种激酶上添加甲基触发了前列腺癌转移。如果将SMYD3酶灭活，那么实验中出现癌转移的可能性就大大降低。研究团队尝试使用能灭活SMYD3酶的抑制剂进行实验，发现可以有效杀死培养皿中的癌细胞。下一步，他们希望在小鼠身上进行动物实验，以进一步证实这种抑制剂的效果。此外，他们还将探索SMYD3酶在其他癌症病程中是否发挥类似作用。据介绍，前列腺癌是男性中，除皮肤癌以外最常见的癌症。自1990年代以来，前列腺癌的致死率已经下降了一半以上，但在疗法方面仍有提升空间，特别是在治疗或预防更有可能致命的晚期转移性前列腺癌方面。2023年12月25日1:04PM

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm