经基因工程改造的细菌可寻找并消灭肿瘤

经基因工程改造的细菌可寻找并消灭肿瘤趋化作用是由细胞因子驱动的，细胞因子是向其他免疫细胞发出信号的微小蛋白质。趋化因子是引起免疫细胞迁移的细胞因子的一个子集。趋化因子CXCL16招募T细胞，即帮助对抗感染和癌症的白细胞，使其渗透到细胞中。CXCL16及其受体CXCR6已被证明可提高结肠癌和肺癌患者的存活率。而且最近的研究表明，CXCL16和CXCR6一起产生抗肿瘤免疫力。然而，没有人发现一种将CXCL16送入肿瘤细胞环境的方法。科学家们知道某些种类的细菌可以在肿瘤内生存已经有一段时间了。哥伦比亚大学研究人员的一项新研究利用了这一知识，将其与基因工程相结合，创造了一种通过招募人体自身的免疫细胞来瞄准和摧毁肿瘤的方法。该研究的高级作者尼古拉斯-阿帕斯博士说："通过几十年的研究，我们了解了免疫反应是如何发展的，[我们]正在开发专门针对这些不连续步骤中每一个步骤的治疗方法。"该研究的关键是引入了大肠杆菌（E.coli）的工程益生菌菌株，这是一种人类肠道中常见的细菌。大肠杆菌被设计成包含一个同步裂解的路径，这是一种利用某些细菌入侵体内疾病部位的先天能力的方式。当细菌进入肿瘤时，该路径被触发，导致它们破裂，或裂解。裂解能使趋化因子反复局部传递，从而招募T细胞并增强抗肿瘤免疫力。2019年，同样的研究人员设计了一株非致病性细菌，使其像特洛伊木马一样，进入小鼠的肿瘤，从内部攻击它们。他们发现，工程细菌清除了肿瘤，减少了肿瘤转移的发生率。在目前的研究中，除了使用一种工程细菌外，研究人员还将CXCL16的表达与另一种趋化因子CCL20相结合。CCL20吸引淋巴细胞（一种白细胞）和树突状细胞，树突状细胞负责通过向其他免疫细胞呈现抗原来启动适应性免疫反应。研究人员发现，将这两种趋化因子结合起来增强了它们的治疗效果，以一种以前无法获得的方式加强了对肿瘤的免疫反应。Arpaia说："通过将其与驱动树突状细胞（一种关键的先天免疫细胞类型）浸润和激活的趋化因子结合起来，对肿瘤抗原的检测就会增加。"他们在小鼠身上的实验显示，工程细菌对直接注射了该细菌的肿瘤以及没有注射过的更远的肿瘤产生了强烈的免疫反应。重要的是，这些细菌并没有影响健康组织。这些细菌只会在肿瘤环境中定植，而且它们只达到足够数量后才能以诱导肿瘤内的裂解，所以我们无法在其他健康器官中检测到细菌。研究人员正在继续完善他们的技术，以期将其用于人体临床试验。该研究发表在《科学进展》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1349303.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1349303.htm

细菌迅速适应 新型抗生素也失去效力

细菌迅速适应新型抗生素也失去效力众所周知，阿比西丁能高效杀死细菌，包括超级细菌大肠杆菌（E.coli）和金黄色葡萄球菌（S.aureus或"GoldenStaph"），这种相对较新的抗生素被誉为抗生素耐药性问题的答案。然而，柏林自由大学（FreieUniversitätBerlin）研究人员的一项新研究发现，尽管这种抗生素很新，但常见的问题细菌已经通过基因扩增机制对阿霉素产生了抗药性。阿比西丁的作用模式与其他抗生素不同。它被称为肽抗生素，能抑制DNA回旋酶，这是帮助细菌进行DNA复制的重要酶。DNA回旋酶存在于细菌中，但不存在于人类中，因此它是一个很好的靶点。研究人员使用了一套广泛的工具来研究细菌对阿比西丁产生抗药性的机制，包括RNA测序、蛋白质分析、X射线晶体学和分子建模。他们发现，两种常见的人类感染相关细菌--鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌--在接触浓度越来越高的涕灭威药物后产生了抗药性。他们发现，产生抗药性的原因是细菌细胞中STM3175基因的拷贝数增加了，随着细胞的繁殖，该基因的拷贝数在连续几代中不断扩大，产生了高达1000倍的抗药性。该基因编码一种能与阿比西丁相互作用的蛋白质，保护细菌免受抗生素的杀灭。研究人员还发现，相同的抗药性机制在无害细菌和致病细菌中都很普遍，包括可导致危及生命的伤口感染的弧菌和可导致肺炎和手术后血液感染的铜绿假单胞菌。抗生素耐药性是公共医疗保健领域日益关注的问题，据世界卫生组织（WHO）称，它是全球健康、粮食安全和发展面临的最大威胁之一。据《柳叶刀》杂志2019年的一篇文章报道，当年有127万人死于细菌抗生素耐药性。目前的研究让人们更好地了解了细菌对抗生素产生耐药性的内在机制；不幸的是，这项研究涉及的是一种相对较新的药物，这种药物被吹捧为解决上述耐药性的手段。不过，这项研究的发现可以为开发基于阿比西丁的抗生素疗法提供参考。该研究发表在《PLOSBiology》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376913.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376913.htm

猎杀细菌的病毒：噬菌体有助于诊断和治疗尿道炎

猎杀细菌的病毒：噬菌体有助于诊断和治疗尿道炎噬菌体（或简称噬菌体）是一种捕食细菌的病毒。大约一个世纪前，噬菌体作为一种很有前景的抗感染方法出现，但青霉素发明后，对于这种微生物的研究工作就一落千丈。然而，随着细菌对抗生素的抗药性越来越强，噬菌体疗法又重新引起了科学家们的兴趣。现在，苏黎世联邦理工学院和巴尔格里斯特大学医院的研究人员利用噬菌体诊断和治疗膀胱炎和尿路感染（UTI）。导致这些感染的细菌主要有三种：大肠埃希菌、克雷伯氏菌和肠球菌。相反，医生通常会在不知道抗生素是否对病人的菌株有效的情况下开具抗生素处方。在这项新研究中，研究人员开发出了一种更快的方法来找出问题细菌。首先，研究小组对针对这三种细菌的噬菌体进行了基因改造，使它们能让猎物发出光信号。然后，将这些噬菌体置于病人的尿液样本中，在不到四小时的时间内就能找出问题细菌，让医生开出治疗该细菌的最佳抗生素处方。这将改善病人的治疗效果，并降低抗生素耐药性的风险。在另一项研究中，研究小组提高了噬菌体杀死细菌的能力。他们对噬菌体进行了基因工程改造，使其在感染目标后，不仅能产生更多的噬菌体，还能产生称为细菌素的蛋白质。这些蛋白质能有效杀死细菌，尤其是那些对噬菌体产生抗药性的细菌。研究小组说，这些研究共同表明，噬菌体可以帮助缓解超级细菌的增多，提供更有针对性的新治疗方案。抗生素的选择性不强，好细菌和坏细菌都会被消灭。但噬菌体更像狙击手，只攻击特定的细菌。虽然噬菌体疗法在人类中广泛应用还有很长的路要走，但研究小组计划很快在临床试验中对患者进行新疗法的测试。这两项研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372771.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372771.htm

科学家在云中发现耐抗生素细菌 是的，云中……

科学家在云中发现耐抗生素细菌是的，云中……根据美国疾病控制和预防中心的数据，耐抗生素的细菌和真菌每年在全世界至少造成127万人死亡。与这些超级细菌的斗争越来越困难，尽管研究人员正在研究一些新的方法，包括使用黄金、自组装的"纳米网"和可变形的抗生素。由于耐抗生素的微生物对公共健康构成了重大威胁，尽可能多地了解它们以及它们如何在我们的星球上移动是至关重要的。这就是来自加拿大魁北克省拉瓦尔大学和法国克莱蒙-奥弗涅大学的研究人员在调查法国中部高原地区一座休眠火山周围漂浮的云层时所要做的。他们在位于PuydeDôme山顶的1465米（约4806英尺）高的气象站工作，在两年的时间里进行了12次云层取样。他们不仅发现云层中每毫升水含有约8000个细菌，而且在相同体积的云层中平均有20800个耐抗生素基因的拷贝。他们还注意到，通过海洋途径到达的云层与完全通过陆地的云层有着不同种类的抗生素抗性细菌--后者对牲畜使用的抗生素产生抗性的细菌比率更高。虽然大气层早已被理解为细菌的中转站，但研究人员发现云层中的基因水平与地球表面上的基因水平相同，这让他们感到惊讶。这项研究的第一作者、拉瓦尔大学的FlorentRossi说："这是第一个表明云层中的细菌抗生素基因的浓度与其他自然环境相当的研究。这些细菌通常生活在植被或土壤的表面。它们被风或人类活动气溶胶化，其中一些上升到大气中并参与云的形成"。研究作者说，云层中高浓度的抗生素基因可能主要是由动物养殖业中使用抗生素造成的。在未来的研究中追踪这些基因的来源可以帮助更好地控制这些虫子，并可能成为该团队未来研究的一个来源。Rossi说："我们的研究表明，云层是抗生素抗性基因在短期和长期范围内传播的重要途径。理想情况下，我们希望找到人类活动导致的排放源，以限制这些基因的扩散。"这项研究已经发表在《总体环境科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357113.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357113.htm

新发现的抗生素Dynobactin可杀死危险的耐药细菌

新发现的抗生素Dynobactin可杀死危险的耐药细菌世卫组织将对抗生素产生抗药性的耐药细菌数量稳步增长称为"无声的大流行"。由于近几十年来没有新的抗菌药物被引入市场，情况变得更糟。即使是现在，也不是所有的感染都能得到适当的治疗，病人仍然面临着常规干预措施带来的伤害风险。人类迫切需要新的活性物质来阻止耐抗生素细菌的传播。最近，由波士顿东北大学的研究人员和巴塞尔大学生物中心的塞巴斯蒂安-希勒教授领导的团队取得了一项重大发现。这项研究是国家研究能力中心（NCCR）"抗击"项目的一个组成部分，其结果最近发表在《自然-微生物学》上。顽强的对手研究人员通过计算筛选方法发现了新的抗生素Dynobactin。这种化合物可以杀死革兰氏阴性细菌，其中包括许多危险的和有抗性的病原体。"希勒说："寻找针对这组细菌的抗生素远非小事一桩。它们被它们的双膜很好地保护着，因此可以提供攻击的机会很少。而且在它们数百万年的进化过程中，这些细菌已经找到了许多使抗生素无害化的方法"。就在去年，希勒的团队破译了最近发现的肽类抗生素Darobactin的作用方式。获得的知识被整合到新化合物的筛选过程中。研究人员利用了许多细菌产生抗生素肽以相互对抗的事实。而且，这些肽与天然物质不同，是在细菌基因组中编码的。致命的效果"这种肽类抗生素的基因有一个共同的特点，"共同第一作者SeyedM.Modaresi博士解释说。"根据这一特征，计算机系统地筛选了那些产生这种肽的细菌的整个基因组。这就是我们识别Dynobactin的方式"。在他们的研究中，作者证明了这种新的化合物是非常有效的。由抗性细菌引起的危及生命的败血症的小鼠通过服用Dynobactin，在严重的感染中幸存下来。通过结合不同的方法，研究人员已经能够解决Dynobactin的结构以及作用机制。这种肽能阻断细菌膜蛋白BamA，它在形成和维持外部保护性细菌包膜方面发挥着重要作用。"Dynobactin像一个塞子一样从外面粘住BamA，阻止它履行其职责，细菌就会因此死亡，"莫达里西说。"尽管Dynobactin与已经知道的Darobactin几乎没有任何化学相似之处，但它在细菌表面有相同的目标。这一点是我们一开始没有想到的。"对抗生素研究的推动然而，在分子水平上，科学家们已经发现Dynobactin与BamA的相互作用不同于Darobactin。通过结合两者的某些化学特征，可以进一步改进和优化潜在药物。这是通往有效药物道路上的重要一步。"基于计算机的筛选将为识别急需的抗生素提供新的动力，"希勒说。"在未来，我们希望扩大我们的搜索范围，研究更多的肽是否适合作为抗菌药物"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332961.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332961.htm

癌症的秘密武器？抵御病毒的酶可能助长肿瘤的进化

癌症的秘密武器？抵御病毒的酶可能助长肿瘤的进化团队获得的一个癌细胞核的三维图像显示了细胞核内的APOBEC3G蛋白（绿色）（蓝色）。在最近发表在《癌症研究》杂志上的这项新研究中，科学家们使用了一个膀胱癌的临床前模型来研究名为APOBEC3G的酶在促进该疾病方面的作用，并发现它大大增加了肿瘤细胞的突变数量，提升了膀胱肿瘤的遗传多样性并加速了死亡率。"我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌进化的一大贡献者，它应该被视为未来治疗策略的一个目标，"研究高级作者、威尔康奈尔医学中心血液学和医学肿瘤学部门以及细胞和发育生物学部门的助理教授BishoyM.Faltas博士说，他也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心专门研究尿路癌的肿瘤学家。APOBEC3家族的酶能够通过化学方式修改一个胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的字母"C"）来突变RNA或DNA。这可能导致在该位置出现错误的核苷酸。这些酶的正常作用，包括APOBEC3G，是为了对抗像HIV这样的逆转录病毒--它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻碍病毒的复制。这些酶的内在危险性表明，必须有机制来防止它们伤害细胞的DNA。然而，从大约十年前开始，使用新的DNA测序技术的研究人员开始在癌症的背景下发现细胞DNA的广泛APOBEC3型突变。在2016年对人类膀胱肿瘤样本的研究中，同时也是英格兰德精密医学研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心成员的法尔塔斯博士发现，这些肿瘤中很高比例的突变与APOBEC3有关-而且这些突变似乎在帮助肿瘤逃避化疗的影响方面有作用。这样的发现指出了一种可能性，即癌症通常利用APOBEC3来突变其基因组。这可能有助于它们不仅获得癌症生长所需的所有突变，而且还能提高它们此后多样化和"进化"的能力--尽管有免疫防御、药物治疗和其他不利因素，仍能进一步生长和扩散。在新的研究中，Faltas博士和他的团队，包括第一作者WeisiLiu博士，通过直接的因果关系实验，探讨了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。APOBEC3G是一种在小鼠中没有发现的人类酶，因此研究小组敲除了小鼠中唯一的APOBEC3型酶的基因，用人类APOBEC3G的基因取代了它。研究人员观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露在一种促进膀胱癌的化学物质中时，与APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠（53%患癌）相比，它们更容易患上这种形式的癌症（76%患癌）。此外，在为期30周的观察期间，所有只被敲除的小鼠都存活了下来，而近三分之一的APOBEC3G小鼠则死于癌症。令他们惊讶的是，研究人员发现小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中，而细胞的DNA是用一种"光学切片"显微镜技术保存的。在此之前，这种蛋白质被认为只存在于细胞核之外。他们还发现，与纯基因敲除小鼠的肿瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量大约是两倍。确定了APOBEC3G的特定突变特征并在肿瘤基因组中进行了映射，研究小组发现有充分的证据表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠恶性程度和死亡率更高的原因。"Liu博士说："我们在这些肿瘤中看到了由APOBEC3G引起的独特的突变特征，这与APOBEC3家族的其他成员引起的特征不同。"最后，研究人员在一个广泛使用的人类肿瘤DNA数据库--癌症基因组图谱中寻找APOBEC3G的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并与更糟糕的结果有关。Faltas博士说："这些发现将为未来通过用药物靶向APOBEC3酶来限制或引导肿瘤演变的努力提供参考。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1340505.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1340505.htm