MIT研究人员发现冠状病毒离子通道 可能有助于产生新的抗病毒疗法

MIT研究人员发现冠状病毒离子通道可能有助于产生新的抗病毒疗法了解SARS-CoV-2E通道该通道可转运质子和钙离子，诱导受感染细胞发起炎症反应，从而破坏组织并导致COVID-19的症状。麻省理工学院的化学家们现在发现了这种通道"开放"状态的结构，它允许离子通过。这一结构与同一实验室在2020年报告的"关闭"状态结构相结合，可以帮助科学家弄清是什么触发了通道的打开和关闭。这些结构还能指导研究人员开发出阻断该通道并有助于预防炎症的抗病毒药物。麻省理工学院的化学家发现，作为离子通道的SARS-CoV-2E蛋白在关闭状态时底部有一个宽阔的开口，而在打开状态时开口较窄。图片来源：研究人员、麻省理工学院新闻和iStock提供研究进展E通道是一个抗病毒药物靶点。麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者洪梅（MeiHong）说："如果你能阻止通道向细胞质输送钙，那么你就有办法减少病毒的细胞毒性作用。"麻省理工学院博士后若昂-梅德罗斯-席尔瓦（JoaoMedeiros-Silva）是这项研究的第一作者，研究报告最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）杂志上。麻省理工学院博士后奥雷利奥-德雷格尼（AurelioDregni）和段普（PuDuan）以及研究生诺亚-索姆伯格（NoahSomberg）也是这篇论文的作者。洪在研究嵌入细胞膜的蛋白质结构方面有着丰富的经验，因此当2020年COVID-19大流行开始时，她把注意力转向了冠状病毒E通道。当SARS-CoV-2感染细胞时，E通道会嵌入环绕细胞器（ER-Golgiintermediatecompartment，ERGIC）的膜内。ERGIC内部有高浓度的质子和钙离子，E通道将其转运出ERGIC，进入细胞质。质子和钙离子的流入会形成被称为炎性体的多蛋白复合物，从而诱发炎症。揭示原子级结构为了研究离子通道等膜嵌入蛋白，洪开发了利用核磁共振（NMR）光谱揭示这些蛋白原子级结构的技术。在之前的工作中，她的实验室利用这些技术发现了一种被称为M2质子通道的流感蛋白的结构，这种蛋白与冠状病毒E蛋白一样，由多个螺旋蛋白束组成。在流感大流行初期，洪的实验室利用核磁共振分析了冠状病毒E通道在中性pH值下的结构。结果结构于2020年公布，由五个螺旋紧紧捆绑在一起，似乎是通道的闭合状态。洪说："到2020年，我们已经掌握了所有核磁共振技术，可以解决膜中这种α-螺旋束的结构问题，因此我们能够在大约六个月内解决封闭的E结构问题。"确定封闭结构后，研究人员就着手确定通道开放状态的结构。为了诱导通道形成开放构象，研究人员将其暴露在酸性更强、钙离子水平更高的环境中。他们发现，在这些条件下，通道的顶部开口（即延伸到ERGIC的部分）变得更宽，并被水分子包裹。这种水涂层使通道更容易让离子进入。孔口还含有亲水性侧链的氨基酸，这些侧链悬挂在通道上，有助于吸引带正电荷的离子。通道动力学与药物开发研究人员还发现，封闭通道的顶部开口很窄，底部开口较宽，而开放状态则相反：顶部较宽，底部较窄。底部开口还含有亲水性氨基酸，有助于吸引离子通过通道中间狭窄的"疏水门"，使离子最终进入细胞质。在疏水门附近，研究人员还发现了一条紧密的"带子"，它由三份苯丙氨酸组成，苯丙氨酸是一种带有芳香族侧链的氨基酸。根据这些苯丙氨酸的排列方式，侧链既可以伸入通道阻塞通道，也可以打开通道让离子通过。这三个间隔规则的苯丙氨酸残基的侧链构象在调节封闭和开放状态方面起着重要作用。未来研究方向：抗病毒疗法的潜力以前的研究表明，当SARS-CoV-2病毒发生变异，不再产生E通道时，病毒产生的炎症会大大减少，对宿主细胞造成的损害也会降低。目前，洪正在与加州大学旧金山分校的合作者一起开发能与E通道结合并阻止离子通过E通道的分子，希望研制出能减轻SARS-CoV-2所产生炎症的抗病毒药物。她的实验室还计划研究SARS-CoV-2的后续变体中的突变如何影响E通道的结构和功能。在Omicron变体中，孔开口处的一个亲水性或极性氨基酸突变为一种叫做异亮氨酸的疏水性氨基酸。洪说："Omicron的E变体是我们下一步要研究的内容。我们可以制作一个突变体，看看极性网络的破坏如何改变这种蛋白质的结构和动态方面。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396091.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396091.htm

突破性研究发现大麻中的天然分子镇痛效果可与吗啡媲美

突破性研究发现大麻中的天然分子镇痛效果可与吗啡媲美疼痛与成瘾综合中心的研究人员对五种萜烯类化合物进行了测试，发现它们的镇痛效果很好。亚利桑那大学健康科学学院在《疼痛》（PAIN）杂志上发表的一项研究发现，在缓解慢性神经性疼痛方面，来自大麻的萜类化合物与吗啡一样有效。此外，将这两种镇痛剂结合使用可改善疼痛缓解效果，且无不良副作用。之前的一些研究表明，大麻植物及其两种主要大麻素--四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）--可以有效控制慢性疼痛；但是，其效果一般比较温和，而且可能会产生令人不悦的精神副作用。萜烯是赋予植物香气和味道的化合物，它提供了另一种无不良副作用的止痛方法。首席研究员、疼痛与成瘾综合中心成员、图森医学院药理学教授JohnStreicher博士说："我们一直非常感兴趣的一个问题是，萜类化合物能否用于控制慢性疼痛？我们发现，萜烯类药物确实能很好地缓解一种特定类型的慢性疼痛，而且副作用小、可控。"亚利桑那大学健康科学疼痛与成瘾综合中心成员、图森医学院药理学教授JohnStreicher博士。图片来源：亚利桑那大学健康科学学院NoelleHaro-Gomez萜烯存在于所有植物中，大多数植物都有两种主要的萜烯种类。大麻的独特之处在于，它含有多达150种萜烯，其中多种萜烯是主要种类。Streicher和研究小组测试了五种在大麻中含量中等到较高的萜烯：α-胡麻烯、β-石竹烯、β-蒎烯、香叶醇和芳樟醇。在之前的一项研究中，Streicher的团队发现，其中四种萜类化合物在急性疼痛动物模型中模拟了大麻素的效果，包括减轻疼痛感。在这项研究中，他们使用了化疗诱发神经性疼痛的小鼠模型，这是一种慢性疼痛，当剧毒化疗药物导致神经损伤从而引起疼痛时就会出现这种疼痛。大麻的独特之处在于它含有多达150种萜烯，其中多种萜烯是主要种类。资料来源：亚利桑那大学健康科学学院NoelleHaro-Gomez研究人员对这些萜烯进行了单独测试，并与吗啡进行了比较。研究小组发现，每种萜烯都能在接近或高于吗啡峰值效果的水平上成功减轻疼痛感。当萜烯与吗啡结合使用时，所有五种萜烯/吗啡组合的镇痛效果都明显增强。Streicher说："这确实让我们大吃一惊，但缓解疼痛的东西并不一定意味着就是好的疗法。"阿片类药物通常用于治疗多种疼痛，但它们也会带来一系列不必要的副作用。阿片类药物会激活大脑的奖赏系统，从而导致成瘾，并且会产生耐受性，当人体习惯了某种药物，需要越来越大的剂量才能产生同样的效果时，就会产生耐受性。阿片类药物还会导致呼吸抑制，从而导致死亡。"我们还研究了萜烯的其他方面，例如：这是否会导致奖赏？这会带来奖励吗？会上瘾吗？它会让你感觉糟糕吗？"Streicher说。"我们发现是的，萜烯确实能缓解疼痛，而且它们的副作用也相当不错。"没有一种萜烯具有奖赏作用，因此它们成瘾的风险很低。一些萜烯也不会引起厌恶行为，这表明它们可以成为有效的治疗药物，而不会产生令人痛苦的副作用。最后，研究人员测试了萜烯的不同给药途径：注射、口服和吸入汽化的纯萜烯。他们发现，当口服或吸入萜烯类药物时，药效会明显减弱或消失。"很多人吸食萜类物质，这些物质是大麻提取物的一部分，在大麻使用合法的州，这些提取物可以通过商业途径获得，"Streicher说，"我们惊讶地发现，吸入途径在这项研究中并没有影响，因为有很多至少是传闻性的报告称，无论是口服还是吸入，都可以获得萜类物质的效果。部分混杂因素是萜烯的气味很好闻，而且很难掩盖这种香气，因此人们可能会产生心理安慰剂式的效果。"由于这是第一篇研究萜类化合物副作用的论文，Streicher将利用其研究结果为下一阶段的研究提供信息--萜类化合物能否阻断吗啡等鸦片制剂的奖赏潜能，同时增强其止痛潜能？Streicher说："这让我们想到了一种综合疗法，即阿片类药物与高水平的萜烯类药物相结合，在阻断阿片类药物成瘾可能性的同时，实际上可以更好地缓解疼痛。这就是我们现在正在研究的"。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1433525.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1433525.htm

人工智能为抗衰老医学领域开辟新的可能

人工智能为抗衰老医学领域开辟新的可能该研究论文是麻省理工学院（MIT）、麻省理工学院布罗德研究所（BroadInstituteofMIT）和哈佛大学的研究人员共同努力的成果。该论文概述了由人工智能主导的对80多万种化合物的分析，成功鉴定出三种潜在药物，它们与目前正在研究的抗衰老药物具有相似的疗效和更优越的药物化学特性。"这项研究成果对于长寿研究和人工智能在药物发现中的应用都是一个重要的里程碑，"IntegratedBiosciences公司联合创始人、该论文第一作者FelixWong博士说。"这些数据表明，我们可以在硅学中探索化学空间，并发现多种候选抗衰老化合物，与目前正在研究的最有前景的同类化合物相比，这些化合物更有可能在临床上取得成功。"衰老素是一类新兴的在研药物化合物，它能选择性地杀死与衰老相关的衰老细胞（左图，红色染色），而不影响其他细胞（右图）。利用人工智能，IntegratedBiosciences的研究人员首次发现了三种衰老剂，它们与主要的在研化合物相比，具有可比的疗效和更优越的类药物特性。资料来源：IntegratedBiosciences衰老素是一种化合物，可选择性地诱导不再分裂的衰老细胞发生凋亡或程序性细胞死亡。衰老细胞是衰老的标志之一，与癌症、糖尿病、心血管疾病和阿尔茨海默病等多种与年龄相关的疾病和病症有关。尽管临床结果令人鼓舞，但迄今发现的大多数衰老分解化合物都因生物利用率低和不良副作用而受到阻碍。IntegratedBiosciences公司成立于2022年，旨在利用人工智能、合成生物学和其他下一代工具克服这些障碍，瞄准其他被忽视的衰老特征，更广泛地推进抗衰老药物的开发。"治疗衰老相关疾病最有希望的途径之一是找到治疗干预措施，选择性地清除体内的这些细胞，就像抗生素杀死细菌而不伤害宿主细胞一样。我们发现的化合物显示出高选择性以及产生成功药物所需的有利药物化学特性，"IntegratedBiosciences公司老龄生物学负责人、该刊物共同第一作者SatotakaOmori博士说。"我们相信，利用我们的平台发现的化合物在临床试验中将会有更好的前景，并将最终帮助衰老患者恢复健康。"在他们的新研究中，IntegratedBiosciences的研究人员在实验生成的数据上训练了深度神经网络，以预测分子的衰老活性。利用这一人工智能模型，他们从80多万个分子的化学空间中发现了三种高选择性的强效衰老分解化合物。这三种化合物都显示出了高口服生物利用度的化学特性，并且在溶血和遗传毒性试验中具有良好的毒性特征。结构和生化分析表明，这三种化合物都与Bcl-2结合，Bcl-2是一种调节细胞凋亡的蛋白质，也是化疗靶标。在80周大的小鼠（大致相当于80岁的人类）中测试其中一种化合物的实验发现，它能清除衰老细胞并减少肾脏中衰老相关基因的表达。麻省理工学院医学工程与科学Termeer教授、IntegratedBiosciences科学顾问委员会创始主席JamesJ.Collins博士说："这项工作说明了如何利用人工智能使医学离解决衰老问题的疗法更近一步，而衰老是生物学的基本挑战之一。IntegratedBiosciences是在我的学术实验室过去十多年所做的基础研究的基础上发展起来的，它表明我们可以利用系统生物学和合成生物学针对细胞应激反应进行研究。这项实验成果和产生它的明星平台使这项工作在药物发现领域脱颖而出，并将推动长寿研究取得实质性进展"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1371363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1371363.htm

科学家通过靶向钠通道成功逆转慢性疼痛

科学家通过靶向钠通道成功逆转慢性疼痛NaV1.7钠离子通道与塌缩素反应介导蛋白2(CRMP2)之间相互作用的艺术表现形式SamanthaPerez-Miller和RajeshKhanna/纽约大学纽约大学（NYU）牙科学院疼痛研究中心开发出了一种新型靶向疗法，通过一种基因工程来缓解疼痛。纽约大学牙科学院疼痛研究中心主任兼分子病理生物学教授拉吉什-汗（RajeeshKhan）说："目前对新的疼痛治疗方法有很大的需求，包括化疗引起的神经病变的癌症患者。我们的长期目标是开发出一种基因疗法，患者可以接受这种疗法来更好地治疗这些疼痛病症，并改善他们的生活质量"。他们的研究结果与众不同之处在于，它间接靶向了NaV1.7钠通道，该通道位于疼痛检测神经的末端，是迄今为止解决慢性疼痛的大量研究的重点。科学家们并没有试图阻断钠通道，以破坏沿着这些痛觉神经传递的信息，而是通过一种名为CRMP2的蛋白质间接调控钠通道。Khanna说："我们的研究标志着在了解NaV1.7钠离子通道的基本生物学特性方面向前迈出了一大步，可以利用它来缓解慢性疼痛。CRMP2与钠离子通道'对话'并调节其活性，允许更多或更少的钠离子进入通道。"他补充说："如果通过抑制Nav1.7和CRMP2之间的相互作用来阻断两者之间的对话，我们就能减少钠离子的进入量。这样神经元就会安静下来，疼痛也会减轻。"研究人员在NaV1.7通道内找到了CRMP2与之结合以调节其活性的区域。有趣的是，这种蛋白质并没有与其他钠离子通道结合，这表明它有一种独特的能力，可以破坏这一通路，从而达到治疗目的。Khanna说："这让我们非常兴奋，因为如果我们去掉NaV1.7通道的这一特殊部分，CRMP2的调节作用就会丧失。"在一项动物实验中，科学家们从该通道中提取出与该结合区相对应的多肽，并将其插入腺相关病毒中，将其输送到神经元中，从而破坏NaV1.7的功能。给患有慢性疼痛（如对触觉、冷热敏感以及化疗引起的周围神经病变）的小鼠注射这种经过改造的病毒后，动物的疼痛需要一周到十天的时间才能逆转。他们还测定了它对灵长类动物和人类细胞的抑制能力。研究小组提醒说，还需要做更多的工作，但他们相信研究的成功将转化为对人类的治疗。Khanna说："我们找到了一种方法，利用一种经过改造的病毒--其中含有一小段来自我们所有人都有的蛋白质的遗传物质--感染神经元，从而有效治疗疼痛。我们正处于基因疗法的突破边缘，这种在慢性疼痛中的新应用只是最新的例子。"这项研究发表在《自然科学院院刊》（PNAS）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373621.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373621.htm

拜耳肺癌新型靶向治疗药物获 CDE 突破性治疗品种认定

拜耳肺癌新型靶向治疗药物获CDE突破性治疗品种认定6月11日，据拜耳消息，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）近日授予拜耳肺癌新型靶向治疗药物BAY2927088突破性治疗品种认定，适应症为适用于治疗携带HER2激活突变且既往接受过一种全身性治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。BAY2927088是拜耳在研的一款酪氨酸激酶抑制剂，正在作为一种潜在的新型靶向药物被开发用于治疗携带HER2激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物

人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物由基于人工智能的工具生成的一种化合物，预测其与卡帕阿片受体结合。图片来源：LeslieSalasEstrada提供临床前研究表明，阻断卡帕阿片受体（kappa-opioidreceptor）可能为治疗阿片类药物依赖性提供一种有希望的药理学方法。通过发现抑制卡帕阿片受体的药物，西奈山伊坎医学院MartaFilizola实验室的LeslieSalasEstrada希望能缓解阿片类药物成瘾。博士后研究员SalasEstrada将于2月20日星期一在加州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上介绍她的工作。众所周知，卡帕-阿片受体是介导大脑奖励的。萨拉斯-埃斯特拉达解释说："如果上瘾并试图戒除，在某些时候会出现戒断症状，这些症状很难克服，在大量接触阿片类药物后，大脑会重新连接，因此需要更多的药物。阻断卡帕阿片受体的活动已经在动物模型中被证明可以减少戒断期的这种用药需求。"然而，发现能够阻断蛋白质（如卡帕阿片受体）活动的药物可能是一个漫长而昂贵的过程。使用计算工具可以使其更有效率，但筛选数十亿的化学化合物可能需要数月时间。相反，SalasEstrada正在使用人工智能（AI）来优化这一过程。"人工智能的优势在于能够接受大量的信息，并学会从中识别模式。因此，我们相信机器学习可以帮助我们利用可以从大型化学数据库中获得的信息，从头开始设计新的药物。她说："通过这种方式，我们可以潜在地减少与药物发现相关的时间和成本。"利用有关卡帕阿片受体和已知药物的信息，他们训练了一个计算机模型，用强化学习算法生成可能阻断受体的化合物，该算法奖励对药物治疗有利的特性。到目前为止，该团队已经确定了几种具有前景的化合物，他们正在与合作者合作合成这些化合物，并最终测试它们在细胞中阻断卡帕阿片受体的能力，然后在动物模型中测试它们的安全性和有效性。最终，"我们希望我们能够帮助那些与毒瘾作斗争的人"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345439.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345439.htm