在阿片类药物中发现“僵尸药”成分 墨西哥拉响警报

在阿片类药物中发现“僵尸药”成分墨西哥拉响警报一项研究发现在墨西哥西北与美国接壤的多个城市使用的阿片类药物，含有动物镇定剂甲苯噻嗪，墨西哥公共卫生官员立即拉响警报。路透社报道，甲苯噻嗪（Xylazine）别名赛拉嗪，这种俗称“tranqdope”或“僵尸药”（zombiedrug）的成分广泛用于海洛因和芬太尼，近年加剧了费城等美国城市的阿片类祸害。在墨西哥和美国，甲苯噻嗪仅批准用于动物，不能用于人类。墨西哥卫生部与心理健康和成瘾委员会星期一（4月8日）联合向墨西哥边境城市的卫生人员和急救人员发布警报，指海洛因和芬太尼可能混合了甲苯噻嗪。甲苯噻嗪是镇静剂而非阿片类，可以降低阿片类过量逆转治疗的效果，还会增加致命的药物中毒风险，并导致可危及生命的严重皮肤脓肿。墨西哥公共卫生官员说，一项研究对墨西哥下加利福尼亚州最大城市蒂华纳（Tijuana）和下加州首府墨西卡利市（Mexicali）的300个药物残留样本进行检测，结果发现35个海洛因混合芬太尼残留物和26个芬太尼残留物混有甲苯噻嗪。由墨西哥国家科学技术委员会资助的这项研究还在继续进行，尚未发表报告。2024年4月13日10:58AM

预防芬太尼和海洛因过量的疫苗即将进行人体试验

预防芬太尼和海洛因过量的疫苗即将进行人体试验阿片类药物，尤其是合成阿片类药物是导致吸毒过量死亡的主要原因。海洛因和芬太尼等药物的供应继续加剧阿片类药物依赖问题，并使使用者面临死亡风险。它们也是难以戒除的毒品。毒品使用和相关过量不仅给死者的亲人带来负担，也造成了经济负担。2017年，美国因阿片类药物使用障碍和致命的阿片类药物过量造成的损失估计为1.02万亿美元。虽然街道上不可能再没有海洛因和芬太尼等毒品，即使有也很可能会被其他同样具有破坏性的毒品所取代--但蒙大拿大学（UM）的研究人员即将试验应对阿片类药物流行的下一个最佳方案：预防芬太尼和海洛因过量并辅助治疗阿片类药物依赖的疫苗。疫苗的研发始于华盛顿大学精神病学和行为科学教授马尔科-普拉韦托尼（MarcoPravetoni）。"我们的疫苗旨在中和目标阿片类药物，同时避免使用美沙酮、丁丙诺啡、纳曲酮和纳洛酮等关键药物，这些药物用于治疗阿片类药物成瘾和逆转用药过量，"Pravetoni说。Pravetoni的团队负责开发触媒（hptens），这种小分子与蛋白质等较大载体结合后，能激发产生针对目标阿片类药物的抗体。在开发这些新型抗阿片类疫苗的过程中，Pravetoni与提供佐剂的UM研究人员进行了合作，佐剂是一种通过增强机体免疫反应来提高疫苗效果的成分。在这种情况下，佐剂是一种名为INI-4001的专利佐剂。杰伊-埃文斯（JayEvans）说："我们的佐剂能改善疫苗反应，提供更强大、更持久的免疫力，"他是UM转化医学中心的负责人，也是Inimmune公司的联合创始人，该公司是负责扩大疫苗成分生产规模的企业合作伙伴。美国国立卫生研究院（NIH）向UM提供了全额资助，用于开发和推进两种阿片类药物疫苗的第一阶段临床试验，这也是其"长期帮助戒毒"（HEAL）计划的一部分。"人体临床试验将包括药物挑战，以评估早期临床开发中疫苗的安全性和有效性，"埃文斯说。"我们还将对患者进行跟踪，以评估抗阿片类药物抗体的持续时间。"为了支持进入人体试验阶段，疫苗已在动物模型试验中进行了测试。芬太尼疫苗临床前试验的结果最近发表在《NPJ疫苗》杂志上，而海洛因疫苗试验的结果即将公布。研究人员预计将于今年晚些时候完成向美国食品药品管理局（FDA）提交的新药研究申请。埃文斯说："我们预计在2024年初对疫苗进行人体试验。第一种疫苗将针对海洛因，随后不久将进行芬太尼疫苗的第一阶段临床试验。一旦我们在这些首期临床试验中确定了安全性和有效性，我们希望推进针对海洛因和芬太尼的多价联合疫苗。"1期试验将在纽约哥伦比亚大学进行，剂量将逐步增加。埃文斯说："我们从最低剂量开始--这个剂量可能不会有效。第一阶段临床试验的重点是安全性。当第一个剂量组完成后，数据安全监测委员会会对数据进行审查，如果疫苗是安全的，就会批准在下一个剂量水平上进行试验。这个过程需要时间，直到达到既安全又有效的剂量水平。"随后将进行第二阶段试验，以确定有效所需的剂量以及两次剂量之间所需的时间。然后是第三阶段，这是一项涉及众多参与者的重要疗效研究，FDA会根据药物的益处是否大于潜在风险来决定是否批准该药物。埃文斯说："获得最终批准需要很长的时间--数年。基于我们在临床前数据中看到的疗效数据和动物模型中已确定的安全性，我们对这些疫苗的成功充满希望。但仍有许多工作要做。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380593.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380593.htm

科学家用钠来减少芬太尼的有害影响 有望产生一种更安全的阿片类药物

科学家用钠来减少芬太尼的有害影响有望产生一种更安全的阿片类药物芬太尼是一种强大的合成阿片类药物，其效力是吗啡的50至100倍。它经常被用来控制严重的疼痛，但它也有很高的成瘾和过量的可能性。长期使用芬太尼会导致身体依赖性、耐受性和戒断症状。来自南加州大学、圣路易斯华盛顿大学和斯坦福大学的科学家们在《自然》杂志上发表了一项研究，他们在研究中表明，通过将芬太尼与神经细胞受体内的钠袋进行化学连接，他们能够防止该药物的有害副作用，同时仍然有效地减轻疼痛。这一切还需要进一步的研究，如果顺利，不仅对于药物开发，而且对于解决用药成瘾和过量危机都有着重大意义。根据美国国家药物滥用研究所的数据，2020年有近7万名美国人死于阿片类药物过量--其中大部分人死于合成阿片类药物芬太尼。20世纪90年代，食品和药物管理局批准使用芬太尼来缓解癌症患者的剧烈疼痛，但此后芬太尼进入了街头，加剧了全国阿片类药物滥用危机。"以其目前的形式，芬太尼就像一种大规模杀伤性武器，"南加州大学米歇尔森融合生物科学中心桥梁研究所的计算科学家和该研究的通讯作者VsevolodKatritch说。"我们新的合作工作表明，我们可以重新设计这种药物，将这种频繁的过量杀手转化为一种更为良性但仍然有效的镇痛剂。"所有种类的药物都被设计为针对神经细胞上的某些受体，这些受体被称为GPCRs，或G-蛋白偶联受体，它们充当信号发射器。这些受体就像开关一样，介导药物对大脑和身体的预期效果，但也会产生意想不到的副作用。就芬太尼而言，它是所有阿片类药物中最有效的止痛剂，病人可能会上瘾，并可能因呼吸停止而死亡。Katritch指出，自从大约十年前他们首次在腺苷和阿片类受体中发现钠机制以来，他和他在桥梁研究所和南加州大学Dornsife文学、艺术和科学学院的科学家RayStevens和VadimCherezov一直在研究该机制的潜力。Katritch和他的合作者说，尽管还需要进一步的研究来证明他们的芬太尼的危害较小的版本将在人类身上发挥作用，但这些结果为科学家们打开了一扇新的大门，有可能改善止痛药的安全性。圣路易斯华盛顿大学的通讯作者SusrutaMajumdar说："我们正在急切地寻找方法来维持阿片类药物的镇痛效果，同时避免危险的副作用，如成瘾和呼吸困难，这些副作用常常导致死亡。我们的研究仍处于早期阶段，但我们对其可能导致更安全的止痛药感到兴奋。"卡特里奇指出，除了阿片类受体外，这项工作还为其他几十种GPCRs开辟了一个新的分子设计概念，在这些GPCRs中，现有药物的这种功能转换将是可取的。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341111.htm

一种人类抗体被证明可有效治疗阿片类药物过量

一种人类抗体被证明可有效治疗阿片类药物过量2021年，美国因阿片类药物过量死亡的总人数超过了8万人，其中合成阿片类药物占了大部分。阿片类药物，无论是天然的还是合成的，都会选择性地与大脑中的μ-阿片受体结合，引起镇痛、镇静、兴奋和呼吸抑制，后者是导致药物过量和死亡的主要原因。罪魁祸首是芬太尼及其结构相关的变体。芬太尼比吗啡强约100倍，比海洛因强达50倍，而卡芬太尼（一种变体）是商业上使用的最强效阿片类药物，比吗啡强约10,000倍。考虑到卡芬太尼被设计成大象镇定剂，这也是合情合理的。尽管美国食品和药物管理局（FDA）已将卡芬太尼撤出市场，但它还是流入了街头，通常与海洛因和可卡因混合使用。加利福尼亚州斯克里普斯研究所的研究人员开发出了一种人类抗体，它能与卡芬太尼和其他芬太尼变体结合，比现有的治疗方法更有效地逆转可能致命的过量用药影响。该研究的通讯作者金-詹达（KimJanda）说："我们希望这种抗体能成为抗击阿片类药物危机的一种有价值的新武器。"鉴于卡芬太尼的效力及其与μ-阿片受体强结合的能力，治疗卡芬太尼过量是一项挑战。目前的主要治疗方法是纳洛酮，它能与阿片受体结合并阻断药物的作用。纳洛酮的问题在于，它的作用持续时间很短，可能对卡芬太尼过量无效。因此，研究人员开始通过开发一种人类抗芬太尼抗体来寻找解决方案。他们给大鼠注射了他们设计的一种分子，这种分子能诱导产生抗芬太尼及其衍生物的抗体。这些老鼠被设计成能产生人类抗体，以避免给人类注射后引发不必要的免疫反应。研究人员发现了几种与卡芬太尼结合力很强的抗体，并选择了其中最有效的一种，对其进行了改造，使其更加轻盈，从而更快地进入血液，并对其进行了进一步改造，使其在血液中的活性时间更长。这种抗体以单链可变片段（scFv）的形式产生，是一种小尺寸的人工构建物，保留了相应的免疫球蛋白G（IgG）抗体（最常见的抗体类型）的抗原结合特性。研究人员在大鼠身上测试了名为C10-S66K的优化scFv抗体，发现它能有效减少卡芬太尼对大脑的影响。注射后，它能在大量接触卡芬太尼后15分钟内逆转呼吸抑制。大约40分钟后，其效果比纳洛酮更强，并在两小时后继续增强，而纳洛酮的效果在30分钟达到顶峰后迅速减弱。X射线晶体学用于研究C10-S66K与卡芬太尼和芬太尼结合的结构，结果表明该抗体能与多种芬太尼衍生物很好地结合，但不会干扰纳洛酮的治疗。C10-S66K抗体的临床试验计划于本月晚些时候进行。与此同时，美国食品和药物管理局已批准使用该抗体的全长IgG版本CSX-1004，用于预防芬太尼过量的临床试验，该试验也计划于本月开始。该研究发表在《ACS化学神经科学》（ACSChemicalNeuroscience）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375665.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1375665.htm

打造更好的阿片类药物 科学家们又向前迈进了一步

打造更好的阿片类药物科学家们又向前迈进了一步阿片类药物是一类用于缓解疼痛并提供放松和欣快感的药物。它们通过与大脑和全身的阿片类受体相互作用而发挥作用。虽然阿片类药物可以有效地控制严重的疼痛，但它们也有很高的成瘾和过量的风险，使它们成为有争议的、受到严格监管的一类药物。这些研究结果发表在《细胞》杂志上，提供了一个全面的结构框架，有助于药物开发者创造出更安全的药物来缓解严重的疼痛。这项工作由中国科学院受体研究重点实验室的EricXu博士实验室牵头，与联合国大学医学院的BryanL.Roth博士实验室合作，后者的研究生JeffDiBerto领导了药理学实验以了解受体的信号传导机制。阿片类药物通过模仿我们神经症状中自然产生的止痛功能来缓解疼痛。它们是我们拥有的最好、最强的止痛剂。不幸的是，它们也有副作用，一些严重的副作用如麻痹、成瘾和呼吸抑制，摄入过量甚至会导致死亡。肽结合的阿片类受体的排列揭示了结构特征，如立体效应，这有助于在生化试验中观察到的亚型选择性结合和功能结果。资料来源：罗思实验室，联合国大学医学院科学家们多年来一直试图以各种方式克服副作用问题，都涉及到四种阿片受体中的一种或多种，但无济于事。科学家们继续探索的一种方式是创造肽或肽启发的小分子药物。肽是氨基酸的短链；可以把它们想象成短蛋白。某些天然存在的或内源性的肽与细胞表面的阿片受体结合，产生镇痛效果，也被称为止痛。把镇痛剂想象成麻醉剂，只是镇痛剂不会"关闭"神经以麻痹身体或改变意识。因此，研究人员的想法是创造一种具有强烈镇痛效果的肽类药物，它不麻木神经或改变意识，也不引起消化、呼吸或成瘾问题。"该领域的问题是我们一直缺乏对阿片类肽及其受体之间相互作用的分子理解，"共同第一作者、迈克尔-胡克药理学特聘教授Roth说。"我们需要这种理解，以便尝试合理地设计有效和安全的肽或肽启发的药物"。利用低温电子显微镜，或低温电子显微镜，以及在细胞中进行的一系列生物力学实验，Xu和Roth实验室系统地解决了与所有四个阿片受体结合的内源性肽的详细结构。这些结构揭示了特定的自然发生的阿片类肽如何选择性地识别和激活阿片类受体的细节和见解。研究人员还在一些实验中使用了外源性肽，或类似药物的化合物，以了解它们如何激活受体。激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器（称为"活性状态"）的低温EM结构代表了这些受体在细胞中发出信号时的样子，提供了肽-受体相互作用的详细视图。Roth实验室利用Xu实验室解决的结构来指导突变体受体的设计，然后在细胞的生化试验中测试这些受体，以确定它们如何改变受体的信号传导。了解这些相互作用，然后可以用来设计对阿片类受体亚型具有选择性的药物，以及产生某些可能比传统阿片类药物更有益的信号传导结果。"这项合作揭示了所有四种阿片受体的保守或共享的激活和识别机制，以及可用于创造亚型选择性药物的肽识别差异，"Roth实验室的第一作者和博士候选人DiBerto说。"我们提供了更多需要的信息，以继续推动该领域的发展，回答我们之前一直无法回答的基础科学问题"。以前的研究显示了阿片类受体在非活性或类似活性状态下的结构，活性状态的结构只存在于mu-阿片类受体亚型，这是芬太尼和吗啡等药物的主要目标。在《细胞》这篇论文中，作者展示了激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器的复合体，这通过低温电镜技术得以实现，而在目前使用的药物被开发时，这种技术还不存在。奥施康定、羟考酮和吗啡等药物在细胞内和整个神经症状中引起各种效应，包括缓解疼痛。但它们在消化系统和呼吸系统中也有影响，并与细胞相互作用，导致成瘾。同时，芬太尼是另一种强大的止痛剂，但它与阿片类受体结合的方式会导致严重的副作用，包括呼吸系统的关闭。Xu和Roth领导的这类研究背后的主旨是在不触发导致严重副作用和过量服用的细胞机制的情况下，研究镇痛效力的机制原因。"我们正试图建立一种更好的阿片类药物，"Roth说，"如果没有这些基本的分子洞察力，我们永远无法达到这个目标，在这里我们可以看到为什么疼痛得到缓解，为什么会出现副作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346327.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346327.htm

芬太尼疫苗迎来新突破：可阻止阿片类药物进入大脑 令其不再有快感

芬太尼疫苗迎来新突破：可阻止阿片类药物进入大脑令其不再有快感虽然研究显示阿片类药物使用障碍（OUD）是可以治疗的，但估计有80%的药物依赖者会重复使用。该疫苗是由休斯顿大学领导的研究小组开发的。该研究结果最近发表在《制药学》（Pharmaceutics）杂志上，没有比这更及时或更需要的了。美国目前每天有超过150人死于合成阿片类药物的过量使用，包括芬太尼。芬太尼的效力是海洛因的50倍，比吗啡强100倍。根据一个人的体型，食用大约2毫克的芬太尼就有可能导致死亡。科林-海尔，休斯顿大学心理学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的研究副教授，也是休斯顿大学药物发现研究所的创始成员。Haile正在报告一种突破性的芬太尼疫苗，这可能是阿片类药物成瘾的一个"游戏规则改变者"。"我们相信这些发现可能会对困扰社会多年的一个非常严重的问题--阿片类药物的滥用产生重大影响。我们的疫苗能够产生抗芬太尼抗体，与消耗的芬太尼结合，阻止其进入大脑，使其通过肾脏排出体外。因此，个人将不会感觉到兴奋的效果，并能'重新回到清醒的状态'，"该研究的主要作者ColinHaile说，他是夏威夷大学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的心理学研究副教授，也是夏威夷大学药物发现研究所的创始成员。另一个积极的发现是，该疫苗没有对参与实验室研究的免疫大鼠造成任何不良副作用。该团队计划在未来几个月内开始生产临床级疫苗，并计划很快进行人体临床试验。芬太尼是一个特别危险的威胁，因为它经常被添加到可卡因、甲基苯丙胺等街头毒品和其他阿片类药物中，如羟考酮和氢可酮/对乙酰氨基酚药片，甚至添加到Xanax等假冒的苯二氮卓类药物中。这些掺有芬太尼的假药增加了通常不消费阿片类药物的人出现芬太尼过量的可能。在实验室里。心理学教授兼发展、认知和行为神经科学项目主任特蕾莎-科斯特，以及心理学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的研究副教授科林-海尔，以及休斯顿大学药物发现研究所的创始成员。"抗芬太尼抗体对芬太尼和芬太尼衍生物具有特异性，与其他阿片类药物，如吗啡，没有交叉反应。这意味着接种疫苗的人仍然能够用其他阿片类药物进行止痛治疗，"Haile说。测试的疫苗包含一种来自大肠杆菌的佐剂，名为dmLT。佐剂分子可以提高免疫系统对疫苗的反应，这是抗成瘾疫苗有效性的一个关键因素。这种佐剂是由杜兰大学医学院的合作者开发的，并被证明对疫苗的有效性至关重要。团队中还有约瑟夫-P-和雪莉-希普曼-巴克利(JosephP.&ShirleyShipmanBuckley)药学院药物发现捐赠教授格雷格-库尼(GregCuny)，以及来自贝勒医学院和迈克尔-E-德贝吉退伍军人事务医疗中心的研究人员。目前治疗OUD的方法有美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮，它们的有效性取决于配方、依从性、药物的获取和特定的滥用阿片类药物。UH的心理学教授和发展、认知和行为神经科学项目主任ThereseKosten称这种新疫苗是潜在的"游戏改变者"。该研究的资深作者Kosten说："芬太尼的使用和过量是一个特殊的治疗挑战，由于其药效学的原因，用短效纳洛酮管理急性过量并不适当有效，因为通常需要多剂量的纳洛酮来逆转芬太尼的致命影响。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332843.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332843.htm