研究人员创造基于SARS-CoV-2尖峰蛋白自身的药物 阻止病毒进入细胞

研究人员创造基于SARS-CoV-2尖峰蛋白自身的药物阻止病毒进入细胞长HR2_45抑制剂（红色显示）与SARS-CoV-2尖峰蛋白的HR1部分（浅蓝色显示）结合的低温电子显微镜结构阿克塞尔-布朗格实验室的杨凯璐、斯坦福大学的同事以及加州大学伯克利分校、哈佛大学医学院和芬兰大学的合作者已经生成了一种基于尖峰蛋白扭曲部分的分子（称为HR2），它将自己粘在病毒上，防止尖峰蛋白扭曲。他们的研究表明，即使是新的SARS-COV-2变种，它也能防止细胞感染。杨的工作于10月发表在《国家科学院院刊》上，并于2月21日星期二在加利福尼亚州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上发表。其他治疗COVID-19的方法通过粘附在尖峰蛋白的外部来阻止它感染细胞，但它们有缺点。例如，贝特罗维单抗是一种针对尖峰蛋白的抗体治疗，然而，它对新的COVID-19变体效果不佳，因为尖峰蛋白的这一部分已经随着时间的推移发生了变异。杨和Brunger希望他们的分子（他们称之为longHR2_42抑制剂）是开发一种新型抗病毒疗法的先导化合物，以防止感染，即使是针对新变体也有效。longHR2_42抑制剂可能对不断进化的病毒起作用的原因是，它是基于穗状蛋白的一部分，即使其他部分发生了变化也没有改变。"在病毒中，有两部分尖峰蛋白聚集在一起形成了这个束。因此，我们只是从这个束的一部分中抽取了一小块，通过化学合成这一小块，它可以插入尖峰蛋白中，阻止病毒感染细胞，"Brunger解释说。在这次COVID-19大流行之前，过去的研究旨在创造一种类似的分子，以阻止SARS冠状病毒的感染，但过去的那些尝试并不像长HR2_42抑制剂那样有效。Brunger认为他们的分子比过去的尝试更有效，因为杨的工作确定了SARS-CoV-2病毒扭曲在一起的部分的详细结构，称为融合后的所谓HR1HR2复合物，所以他们知道更长的分子将有助于阻止尖峰蛋白首先扭曲成HR1HR2复合物。"我们根据结构把分子做得比以前发表的工作长一点，事实上，我们在融合和感染试验中证实，这块长的分子的抑制效果要好得多，"Brunger说。该团队目前正在感染SARS-CoV-2的小鼠身上测试较长的HR2_42抑制剂（与芬兰大学的GiuseppeBallisteri和合作者合作）。他们希望能够通过雾化器将其提供给人们，使其进入气道，这正是你想要治疗早期感染的地方，以防止感染变得严重。"Brunger解释说："人们开始流鼻涕的那一刻就是使用它的时机。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345743.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345743.htm

研究显示COVID-19感染包括多种SARS-CoV-2病毒变体

研究显示COVID-19感染包括多种SARS-CoV-2病毒变体凯斯西储大学（CWRU）的研究人员对360名COVID-19患者的病毒感染进行了基因排序。他们发现SARS-CoV-2病毒有广泛的遗传变异，表明所有的个体感染都包括病毒的多种变体。研究人员指出，有关该病毒的报告通常强调一个单一的优势毒株。这导致了对病毒遗传变异的报道不足，并可能在公共卫生计划和反应中产生严重后果。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1315833.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1315833.htm

研究发现SARS-CoV-2在感染后可在肺部存留长达18个月之久

研究发现SARS-CoV-2在感染后可在肺部存留长达18个月之久一项突破性研究揭示，由于先天性免疫系统失效，SARS-CoV-2可在肺部潜伏数月之久，无法被发现，并可能导致Long-COVID。感染COVID一到两周后，SARS-CoV-2病毒一般就无法在上呼吸道中检测到了。但这是否意味着病毒已不存在于人体内呢？为了弄清这个问题，巴斯德研究所（InstitutPasteur）艾滋病专业小组与法国公共研究机构替代能源和原子能委员会（CEA）合作，对动物模型的肺细胞进行了研究。研究结果表明，SARS-CoV-2不仅在某些人的肺部存在长达18个月之久，而且其持续存在似乎与先天性免疫（抵御病原体的第一道防线）失效有关。这项研究发表在《自然-免疫学》（NatureImmunology）杂志上。在COVID-19中发现病毒储库有些病毒在引起感染后会以隐蔽和难以察觉的方式在体内存留。它们被称为"病毒库"。艾滋病病毒就是这种情况，它潜伏在某些免疫细胞中，随时可能重新激活。导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒也可能是这种情况。至少，这是巴斯德研究所的一个科学家小组在2021年提出的假设，现在已在非人灵长类动物的临床前模型中得到证实。"我们观察到，在感染了SARS-CoV-2的灵长类动物身上，炎症会持续很长时间。因此，我们怀疑这可能是由于病毒在体内的存在，"巴斯德研究所艾滋病毒、炎症和持久性研究小组负责人米夏埃尔-穆勒-特鲁特温（MichaelaMüller-Trutwin）解释说。研究显示，SARS-CoV-2病毒通过桥状细胞突起从一个巨噬细胞传播到另一个巨噬细胞，从而实现传播。细胞核以粉红色标出，病毒蛋白NSP3以绿色标出。图片来源：©MarieLazzerini,NicolasHuot,InstitutPasteur研究结果为了研究SARS-CoV-2病毒的持久性，巴斯德研究所的科学家们与CEA的IDMIT（用于创新疗法的传染病模型）中心合作，对感染了该病毒的动物模型的生物样本进行了分析。研究的初步结果表明，尽管在上呼吸道或血液中检测不到病毒，但在感染6至18个月后，一些人的肺部发现了病毒。另一项发现是，Omicron菌株在肺部持续存在的病毒数量低于SARS-CoV-2原始菌株。这项研究的第一作者、巴斯德研究所艾滋病毒、炎症和持久性研究组的研究员尼古拉斯-胡特（NicolasHuot）指出："我们非常惊讶地发现，在经过如此长的时间之后，在某些免疫细胞--肺泡巨噬细胞--中发现了病毒，而常规的PCR检测结果是阴性的。更重要的是，我们培养了这些病毒，并利用我们开发的研究艾滋病毒的工具观察到它们仍然能够复制。"为了了解先天性免疫在控制这些病毒库中的作用，科学家们随后将注意力转向了NK（自然杀伤）细胞。MichaelaMüller-Trutwin说："先天性免疫的细胞反应是人体的第一道防线，但直到现在对SARS-CoV-2感染的研究还很少。然而，人们早就知道NK细胞在控制病毒感染方面发挥着重要作用。这项研究表明，在一些动物体内，感染了SARS-CoV-2的巨噬细胞对NK细胞的破坏具有抵抗力，而在另一些动物体内，NK细胞能够适应感染（被称为适应性NK细胞）并破坏抵抗性细胞，在这种情况下就是巨噬细胞。"因此，这项研究揭示了一种可能解释"病毒库"存在的机制：长期感染病毒或感染很少病毒的人体内会产生适应性NK细胞，而感染较多病毒的人体内不仅没有适应性NK细胞，而且NK细胞的活性也会降低。因此，先天免疫似乎在控制持续性SARS-CoV-2病毒方面发挥了作用。"我们将开始对大流行开始时感染SARS-CoV-2的人群进行研究，以确定所发现的病毒库和机制是否与长期COVID病例有关。MichaelaMüller-Trutwin说："但这里的结果已经代表了在了解病毒库的性质和调节病毒持续存在的机制方面迈出的重要一步。"参考文献"SARS-CoV-2病毒在肺泡巨噬细胞中的持续存在受IFN-γ和NK细胞的控制"，作者：NicolasHuot、CyrilPlanchais、PierreRosenbaum、VanessaContreras、BeatriceJacquelin、CarolinePetitdemange、MarieLazzerini、EmmaBeaumont、AurelioOrta-Resendiz、FélixA.Rey、R.KeithRey、FélixA.Rosenbaum。Rey、R.KeithReeves、RogerLeGrand、HugoMouquet和MichaelaMüller-Trutwin，2023年11月2日，《自然-免疫学》。DOI:10.1038/s41590-023-01661-4编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403855.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403855.htm

科学家们发现可令SARS-CoV-2病毒尖峰蛋白失效的小分子药物

科学家们发现可令SARS-CoV-2病毒尖峰蛋白失效的小分子药物一些小分子可以将SARS-CoV-2尖峰蛋白锁定在无害的封闭构型（左），而不是传染性的开放构型（右）。穗状蛋白在攻击细胞时改变形状。在它们的"开放"结构中，它们暴露出一个被称为受体结合域（RBD）的部分，因此它可以附着在人类细胞的ACE2蛋白上。在"封闭"结构中，这个RBD部分被藏在尖峰蛋白内，不能与人类细胞结合。一些COVID-19疗法中包含的抗体，或由疫苗或感染刺激的抗体，都是针对RBD结构域的，所以它不能与ACE2结合。然而，冠状病毒的一些新变种含有RBD片段的突变。这意味着旨在针对该片段的疫苗和抗体疗法可能随着病毒的变异而变得不再有效。为了解决这个问题，可以将穗状蛋白中其他不太容易发生突变的部分作为目标。一种可能性是穗状蛋白中的一个口袋，它被称为病毒的阿喀琉斯之踵。当这个口袋被游离脂肪酸（FFA）或其他一些化合物占据时，该蛋白仍被锁定在其封闭的、无害的构造中。然而，这些化合物并不是合适的治疗方法，因为它们并不稳定，或者它们的结合力很弱。因此，JianhuiHuang,NiuHuang,及其同事决定寻找其他缺乏这些缺陷的潜在治疗方法。利用计算机建模，该团队筛选了一个小分子库，寻找那些能够滑入这个口袋并牢牢粘在穗状蛋白上的小分子，使其保持封闭形状。然后，研究人员使用表面等离子体共振和其他技术来评估这些分子的类似物，以改善结合和溶解度。研究小组说，所产生的化合物能够与原始冠状病毒以及omicronBA.4变体的尖峰蛋白结合，可以作为开发COVID-19广谱治疗方法的起点。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1343281.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1343281.htm

研究人员在男性生殖细胞中检测到SARS-CoV-2 病毒 可存活100天以上

研究人员在男性生殖细胞中检测到SARS-CoV-2病毒可存活100天以上在显微镜下，即使PCR检测未能在精液中检测到病毒，也能在男性生殖细胞中检测到SARS-CoV-2病毒。这一发现对自然受孕和辅助生殖可能产生的影响提出了警告。圣保罗大学的研究人员发现，COVID-19病毒可在感染者的精子中潜伏长达110天，影响精液质量。这一发现凸显了病毒渗透和破坏男性生殖系统的能力，建议那些计划在康复后受孕的人需要一个隔离期。科学家们首次发现，引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒可在患者出院后的90天内和初次感染后的110天内残留在精子中，从而降低精液质量。巴西圣保罗大学（USP）的研究人员在《男性学》（Andrology）杂志上发表的一篇文章报告了这项研究。作者建议，计划要孩子的人在从COVID-19感染中恢复后，应遵守一段时间的"隔离"。大流行开始四年多后，我们知道SARS-CoV-2能够入侵并破坏多种类型的人体细胞和组织，包括生殖系统，而睾丸是生殖系统的"门户"。尽管科学家们注意到这种病毒比其他病毒对男性生殖道更具侵袭性，而且在针对睾丸的尸检中也发现了这种病毒，但通过聚合酶链反应（PCR）分析，却很少在精液中检测到这种病毒，因为聚合酶链反应分析的重点是病毒DNA。为了填补这一知识空白，该研究使用实时PCR和透射电子显微镜（TEM）来检测COVID-19病毒康复者捐献的精液和精子中的病毒RNA。精液样本取自13名年龄在21至50岁之间的患者，他们患有轻度、中度和重度COVID-19，并住进了该大学医学院（FM-USP）下属的综合医院HospitaldasClínicas(HC)。分析在出院后90天和确诊后110天内进行。作者说，虽然所有病例的精液中SARS-CoV-2的PCR检测结果均为阴性，但在11名中度至重度COVID-19患者中，有8人（72.7%）在出院后90天内的精子中检测到了SARS-CoV-2病毒，这并不意味着SARS-CoV-2病毒存在的时间更长。在一名轻度COVID-19患者的精子中也检测到了SARS-CoV-2病毒。总之，13名患者中有9人（69.2%）的精子中检测到了病毒。另外两名患者的配子超微结构损伤与确诊为COVID-19的患者相似。因此，作者得出结论，其中11名患者的精子中含有病毒。"此外，我们还发现精子在核DNA的基础上产生了'细胞外陷阱'。换句话说，细胞核中的遗传物质发生解聚，精子的细胞膜破裂，DNA被排出到细胞外介质中，形成类似于之前描述的SARS-CoV-2全身炎症反应中的网络，"FM-USP教授、文章通讯作者JorgeHallak说。这些网络就是中性粒细胞胞外捕获器（NET）。中性粒细胞是白细胞的一种，是免疫系统的第一道防线，能固定并杀死致病细菌、真菌和病毒。然而，当中性粒细胞过度活跃时，NET也会伤害生物体内其他部位的组织。TEM分析表明，精子在核DNA的基础上产生了细胞外捕获器来中和病原体，通过一种被称为自杀式ETosis-like反应（ETosis意为通过细胞外捕获器死亡）的机制"牺牲自己"来遏制病原体。"精子是先天性免疫系统的一部分，能帮助机体抵御病原体的攻击，这一发现在文献中是独一无二的，因此这项研究非常重要。这可以说是科学范式的转变，"哈拉克说。他补充说，迄今为止，人们知道精子有四种功能：将雄性配子的遗传内容与雌性配子结合、使雌性配子受精、促进胚胎发育直至怀孕第十二周，以及共同决定成年后某些慢性疾病的发生，如不孕症、性腺功能减退症、糖尿病、高血压、某些类型的癌症和心血管疾病等。这项研究中描述的发现为精子在生殖中的作用增添了新的功能。哈拉克说："医生和监管机构应迫切考虑我们的发现对精子用于辅助生殖可能产生的影响，特别是巴西实验室在90%以上的夫妻不孕症病例中使用的配子显微操作技术，这种技术涉及将单个精子注射到卵子中，被称为卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）。"哈拉克主张在感染SARS-CoV-2后至少6个月内推迟自然受孕，特别是辅助生殖，即使随后出现轻微的COVID-19也是如此。哈拉克是科学界和医学界最早建议在大流行期间更加谨慎地执行生殖方案的成员之一。自2020年以来，他一直在研究COVID-19对生殖健康和性健康的影响，当时他作为一名急诊室医生志愿服务于HC-FM-USP前线。他的研究小组（包括调频-USP病理学系的同事）已经在该领域取得了重要发现，例如，男性感染严重的COVID-19病毒并死于该病的风险较高，这仅仅是因为他们的性别，这可能是因为睾丸中有大量的ACE2受体和TMPRSS2，而卵巢中只有ACE2受体。病毒利用ACE2侵入细胞；TMPRSS2是一种能使病毒与细胞表面ACE2结合的蛋白质。在与美国公共卫生学院临床泌尿科成员进行的一项研究中，该小组发现，由于大流行病的影响，卫生工作者的性欲和性满意度急剧下降，色情产品消费增加，自慰行为也更加频繁。研究小组还发现，睾丸是病毒感染的潜在目标，病毒感染会导致亚临床附睾炎（附睾发炎，附睾是连接在每个睾丸上的一条狭窄管道，用于储存、成熟和运输精子细胞），研究小组还首次发现了与COVID-19相关的睾丸病变的严重程度。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1433989.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1433989.htm

NIH研究人员在尸检样本的大脑中发现SAR-CoV-2病毒

NIH研究人员在尸检样本的大脑中发现SAR-CoV-2病毒来自美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们对2020年4月至2021年3月进行的尸检样本进行了测试。他们对其中11名患者的神经系统，包括大脑，进行了广泛的取样。所有患者都死于COVID-19且没有人接种过疫苗。38名患者的血浆对SARS-CoV-2检测呈阳性，3名检测呈阴性，另外3名患者的血浆无法获得。30%的患者为女性，年龄中位数为62.5岁，27名患者（61.4%）有三个或更多的合并症。从症状出现到死亡的中位时间间隔为18.5天。分析显示，正如预期的那样，SARS-CoV-2主要感染和破坏气道和肺部组织。但研究人员还在84个不同的身体部位和体液中发现了病毒RNA，在一个案例中，他们在病人症状开始230天后分离出了病毒RNA。研究人员在一名病人的下丘脑和小脑以及另外两名病人的脊髓和基底神经节中检测到SARS-CoV-2的RNA和蛋白质。"尽管有大量病毒载量"，但他们发现对脑组织的损害很小。同时研究人员还证明在症状出现后的头两周，病毒在多个非呼吸道部位复制。他们从不同组织中分离出了有活力的SARS-CoV-2病毒，包括大脑、心脏、淋巴结、胃肠道、肾上腺和眼睛。他们从55个测试标本中的25个（45%）中分离出了病毒。他们补充说："我们专注于较短的尸检间隔，采用全面的标准化方法收集组织，在固定前解剖大脑，随后将组织保存在RNA中，并对新鲜组织进行快速冷冻，这使我们能够通过[聚合酶链反应]和[原位杂交]以高灵敏度检测和量化SARS-CoV-2RNA水平，并在细胞培养中从多个非呼吸道组织包括大脑中分离病毒，这与其他研究相比是明显的区别。"高级研究作者DanielChertow,MD,MPH,在NIH的一份新闻稿中说，在这项工作之前，"该领域的想法是SARS-CoV-2主要是一种呼吸道病毒。"一年前他与同事们分享新的发现：病毒存在于整个身体，帮助科学家们探索广泛感染的身体组织和"长COVID"之间的关系，或感染后持续数周和数月的症状。据共同作者StephenHewitt博士说，由美国国立卫生研究院资助的PaxlovidRECOVER试验的一部分预计将于2023年开始，包括对《自然》研究中强调的尸检工作的扩展，他是RECOVER项目指导委员会的成员。RECOVER试验中的尸检包括那些既接种了疫苗又感染了相关变种的人--这些数据在昨天的研究中并没有提供。"我们希望复制关于病毒持久性的数据，并研究与长期COVID的关系，"Hewitt说。"不到一年的时间，我们有大约85个病例，我们正在努力扩大这些工作。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337183.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337183.htm