科学家们增强基于蛋白质的COVID-19疫苗的效果 将免疫反应提高25倍

科学家们增强基于蛋白质的COVID-19疫苗的效果将免疫反应提高25倍具有讽刺意味的是，一些疫苗需要自己的"助推器"。一种被称为佐剂的成分被添加到疫苗中，以帮助引起更强大的免疫反应，更好地训练身体来对抗病原体。科学家们报告说，与单独注射疫苗相比，一种物质能将小鼠对实验性COVID-19疫苗的免疫反应提高25倍。今天（2022年8月31日）发表在《ACS传染病》杂志上的一篇新论文描述了这项研究的细节。尽管在美国授权的第一批COVID-19疫苗应用了最先进的mRNA基因技术，但使用病原体的蛋白质这一久经考验的策略可以生产出制造成本更低、更容易储存的疫苗。到目前为止，美国食品和药物管理局（FDA）只批准了一种由Novavax生产的针对SARS-CoV-2的蛋白质疫苗。然而，许多目前可用的针对其他疾病的接种疫苗依赖于蛋白质或蛋白质的碎片，这些针剂含有佐剂以提高其有效性。科学家们已经发现，源自α-半乳糖甘油酰胺（αGC）的分子，一种来自海洋海绵的化合物可以充当佐剂。它们通过刺激一小部分免疫细胞群来发挥作用，这些免疫细胞对防御身体的病毒感染非常重要。RuiLuo、ZhengLiu和他们的同事已经设计出一种αGC的版本，以显著提高基于蛋白质的COVID-19疫苗所引起的免疫反应。该小组制作了四种αGC的类似物。他们将每一种加入到含有SARS-CoV-2尖峰蛋白的实验性疫苗中，该病毒利用尖峰蛋白来感染细胞。小鼠在29天内被注射了三次，研究人员跟踪了它们的免疫反应，直到第35天。为了测量佐剂的效果，科学家们仔细研究了免疫功能的各个方面，包括免疫系统消除病原体的两种方式：通过T细胞（直接杀死患病细胞）和抗体（抓住入侵微生物的免疫蛋白）。这四种物质都没有提高T细胞的反应，但它们都让免疫系统产生了干扰病毒的能力大得多的抗体。被称为αGC-CPOEt的类似物质催生了具有最大中和能力的抗体--比没有佐剂的疫苗所能引起的抗体大25倍。据研究人员称，这些结果表明，αGC-CPOEt值得进一步研究，作为一种潜在的佐剂来对抗COVID-19和其他传染病。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310917.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310917.htm

科学家竞相完善有望取代Paxlovid的新型COVID-19口服药

科学家竞相完善有望取代Paxlovid的新型COVID-19口服药他们发表在《科学》杂志上的报告显示，一种替代药物--病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶抑制剂能抑制动物的疾病进展，这是人类药物试验前的必要步骤。该研究的资深作者、罗格斯大学欧内斯特-马里奥药学院研究实验室副教授王军（音译）说："COVID-19仍然是全美第三大死亡原因，因此，我们已经非常需要更多的治疗方案。当COVID-19不可避免地发生突变，导致Paxlovid无法发挥作用时，这种需求将变得更加迫切。"罗格斯大学的研究小组希望研制出一种能干扰病毒木瓜蛋白酶（PLpro）的药物，这种蛋白在所有已知的COVID-19株系中都发挥着重要功能。制作这种药物需要有关PLpro结构的详细信息，而王军的团队从罗格斯大学先进生物技术和医学中心(CABM)的Arnold实验室获得了这些信息。对PLpro结构的精确了解使王军的团队能够设计和合成85种候选药物，这些药物将与这一重要蛋白质结合并对其产生干扰。PLpro晶体结构显示了候选药物分子与蛋白质靶点结合的意想不到的排列方式，这为王教授的药物化学团队提供了创新的设计思路，CABM和罗格斯大学化学与化学生物学系教授EddyArnold说，"PLpro晶体结构显示了候选药物分子与蛋白质靶点结合的意想不到的排列方式，这为王教授的药物化学团队提供了创新的设计思路，"EddyArnold说。实验室测试表明，这些候选药物中最有效的是一种名为Jun12682的化合物，它能抑制几种SARS-CoV-2病毒株，包括能抵抗Paxlovid治疗的病毒株。俄克拉荷马州立大学的Deng实验室随后对感染SARS-CoV-2的小鼠进行的测试表明，口服Jun12682可以减少病毒的肺负荷和病变，同时提高存活率。王说："我们在小鼠身上的治疗效果与Paxlovid在最初动物试验中的效果差不多。Paxlovid会干扰许多处方药，而大多数面临严重COVID-19最高风险的人都会服用其他处方药，因此这确实是个问题，我们针对主要的药物代谢酶测试了我们的候选药物Jun12682，没有证据表明它会干扰其他药物。"罗格斯大学已为Jun12682和其他84种候选药物提交了专利申请，并正在寻找合作伙伴，以帮助候选药物进入进一步的测试和开发阶段。编译来源：ScitechDailyDOI:10.1126/science.adm9724...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1433387.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1433387.htm

揭开COVID-19 RNA劫持的面纱： 打开创新治疗的大门

揭开COVID-19RNA劫持的面纱：打开创新治疗的大门哥德堡大学的研究人员发现，COVID-19劫持了受感染细胞中的重要RNA机制，造成了破坏性的变化，这些变化有可能用新的药物来逆转。该研究发现，SARS-CoV-2感染破坏了RNA修饰，包括m6A，一种基因表达的关键调节器。m6ARNA修饰损失的程度和规模之大令研究人员吃惊，他们还观察到不同的冠状病毒变体对m6A水平有不同的影响。这一见解可能为开发针对COVID-19的新疗法铺平道路。人体细胞中的遗传物质由DNA组成，它负责遗传信息的长期存储。RNA将这些编码信息带到细胞中进行转录和翻译。这些过程使它们能够制造蛋白质，执行大多数细胞内任务。细胞的RNA是可以修改的，以允许正确地将DNA信息转移到蛋白质上。近年来，对这些RNA修饰的复杂性和重要性的科学认识已经增长。已经表明，RNA修饰发生在各种病毒中，但病毒在感染细胞时究竟如何影响RNA修饰过程还不得而知。这项研究报告说，SARS-CoV-2感染破坏了RNA修饰，而这些RNA修饰变化的程度令研究人员感到惊讶。该研究结果背后的小组：RoshanVaid,TanmoyMondal,KristinaNyström和KetanThombare受SARS-CoV-2影响的修饰之一，被称为m6A（基因表达的多面调节器），对RNA的基本功能非常重要，包括将数据运送到细胞的蛋白质制造部分，并在那里转录和翻译成氨基酸。"我们对SARS-CoV-2感染中m6ARNA修饰损失的程度和急剧规模感到惊讶。我们还发现冠状病毒变种对m6A水平有不同的影响，"领导该项目的哥德堡大学Sahlgrenska学院的研究员TanmoyMondal说。TanmoyMondalm6A修饰部分由METTL3酶（m6A甲基转移酶）调节。该研究表明，这种酶的定位受到感染的影响；阻断细胞中的核出口蛋白可以使METTL3恢复到原来的定位，而电晕感染正在进行；这可能起到阻止病毒进展的作用。这样就有可能在针对COVID-19的新药中开发出这种阻断作用。该研究结果可能提供了新的线索，说明为什么有些人在COVID之后仍有长期的慢性症状（"COVID后症"或"长COVID"）。科学家们指出，这种感染似乎通过去除m6A修饰在宿主细胞中留下了持久的痕迹，这可能会导致持续的COVID样症状。他们利用可用于研究SARS-CoV-2感染的各种既定研究模型进行研究。由于这些研究是在受控的实验室环境中实施的，因此需要进行更多的研究，以显示病毒在现实生活中如何与人类细胞相互作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1351825.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1351825.htm

研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"

研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"英属哥伦比亚大学的研究人员发现了SARS-CoV-2病毒的所有主要变体的一个关键漏洞，包括新发现的BA.1和BA.2Omicron亚变体。中和抗体可以针对这一弱点，有可能为对各种变体普遍有效的治疗打开大门。冷冻电子显微镜显示了VHAb6抗体片段（红色）如何附着在SARS-CoV-2尖峰蛋白（灰色）的脆弱部位，以阻止病毒与人类ACE2细胞受体（蓝色）结合。这项研究发表在《自然-通讯》杂志上，它使用低温电子显微镜（cryo-EM）来确定病毒尖峰蛋白上的脆弱区域或表位的原子结构。该研究还报告了一个VHAb6抗体片段，它能与该位置结合并中和每一个主要变体。UBC大学医学院教授、该研究的资深作者SriramSubramaniam博士说："这是一种高度适应性的病毒，已经进化到可以逃避大多数现有的抗体治疗，以及疫苗和自然感染赋予的大部分免疫力。这项研究揭示了一个弱点，这个弱点在不同的变体中基本没有变化，可以被一个抗体片段中和。它为设计有可能帮助许多脆弱人群的泛变种治疗方法创造了条件。"识别COVID-19的万能钥匙我们的身体自然地制造抗体来对抗感染，但它们也可能在实验室中被制造出来，并作为一种治疗方法给病人使用。尽管已经为COVID-19创造了一些抗体治疗方法，但面对像Omicron这样高度变异的变体，它们的疗效已经下降。"抗体以一种非常具体的方式附着在病毒上，就像一把钥匙进入一把锁。但当病毒发生变异时，钥匙就不再适用了，"Subramaniam博士说。"我们一直在寻找万能钥匙--即使在广泛的变异后仍能继续中和病毒的抗体。这篇新论文将抗体片段VHAb6确定为"万能钥匙"，已经发现它对Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Epsilon和Omicron变种有效。通过与尖峰蛋白上的表位结合并阻止SARS-CoV-2感染人体细胞，该片段可中和病毒。这一发现是苏布拉马尼亚姆博士的团队与匹兹堡大学MitkoDimitrov和WeiLi博士领导的同事之间长期而富有成效的合作的最新成果。匹兹堡的团队一直在筛选大型抗体库并测试它们对COVID-19的有效性，而UBC的团队一直在使用低温电镜研究尖峰蛋白的分子结构和特征。专注于COVID-19的薄弱点UBC团队因其在使用低温电镜以原子分辨率观察蛋白质-蛋白质和蛋白质-抗体相互作用的专业知识而闻名于世。在今年早些时候发表在《科学》上的另一篇论文中，他们首次报告了Omicron尖峰蛋白和人类细胞受体ACE2之间的接触区结构，为Omicron增强的病毒适应性提供了分子解释。通过绘制每个尖峰蛋白的分子结构图，该团队一直在寻找可能为新疗法提供信息的脆弱区域。苏布拉马尼亚姆博士说："我们在这篇论文中描述的表位大多远离突变的热点，这就是为什么它的能力在不同的变体中得以保留。现在我们已经详细描述了这个部位的结构，它开启了一个全新的治疗可能性领域。"Subramaniam博士说，这个关键的弱点现在可以被制药商利用，而且由于该部位相对无突变，所产生的治疗方法可以对现有的，甚至是未来的变种有效。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1311789.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1311789.htm

发现隐形的敌人：科学家发现检测COVID-19的免疫“触发器”

发现隐形的敌人：科学家发现检测COVID-19的免疫“触发器”在一项新的研究中，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的生物学家描述了免疫系统检测某些病毒的一种以前未知的方式。他们发现，被称为CARD8的炎性体免疫蛋白可以作为探测一系列病毒的绊脚石，包括引起COVID-19的SARS-Cov-2。由生物科学学院的MattDaugherty和华盛顿大学及加州大学伯克利分校的同事领导的研究人员为他们的发现增加了一个转折点，他们发现CARD8在各种物种中的功能不同，甚至在人类群体中的个体之间也有差异。《PLOS生物学》杂志描述了这一发现，它来自于一系列跨人类细胞系的实验和对哺乳动物物种中CARD8遗传变异的分析。"在CARD8的一个版本中，我们发现一些人类基于单一的基因差异失去了感知冠状病毒感染的能力，但却获得了感知不同家族中病毒的能力，即肠道病毒--包括鼻病毒（普通感冒）和脊髓灰质炎病毒，"分子生物学系副教授Daugherty说。"因此，这意味着这是一种进化的权衡，人类的CARD8多样性影响了哪些病毒可以被感知，哪些病毒不能被感知。"研究小组发现，蝙蝠版的CARD8不能感应冠状病毒。这可以解释冠状病毒为什么能够如此容易地感染蝙蝠并成为病毒"库"。这些发现提供了证据，表明CARD8在不同种类的哺乳动物和人类个体之间进行了大幅度的进化。据作者称，"我们的发现确立了CARD8是一个快速进化的、多态的、先天免疫的正义RNA病毒传感器"。Daugherty说，在免疫传感器对病原体和感染发出警报的方式方面，研究人员只发现了冰山一角。看到一种病毒对另一种病毒从感应到不感应的这种进化平衡是令人惊奇的发现。需要更多的研究来彻底确定CARD8在COVID-19感染的严重性和COVID的长期症状中的作用。作者指出："我们很想推测，CARD8炎症体激活的减弱可能是导致COVID-19疾病结果变化的一个因素，而且更普遍的是导致其他人类致病冠状病毒和皮卡病毒感染的因素。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1366803.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1366803.htm

科学家发现细菌细胞壁的新致命弱点

科学家发现细菌细胞壁的新致命弱点新月柄杆菌是一种新月形二形细菌，是研究细菌细胞周期调控、细胞分化和形态发生的主要模式生物之一。使用DNA-PAINT技术观察细胞，染色体DNA被染成蓝色，细胞膜被染成红色。图片来源：马克斯-普朗克陆地微生物研究所/埃尔南德斯-塔马约在进化过程中，细胞发展出了多种策略来加强其包膜以抵御内部渗透压，从而使它们能够在各种不同的环境中生长。大多数细菌种类都会在细胞质膜周围合成半刚性细胞壁，其主要成分肽聚糖会形成一个致密的网状结构，将细胞包裹起来。细胞壁除了起保护作用外，还能形成特定的细胞形状，如球形、棒状或螺旋形，从而有利于运动、表面定植和致病。细胞壁的存在也带来了挑战：细胞必须不断重塑细胞壁才能生长和分裂。为此，细胞必须小心翼翼地撕裂细胞壁，使其扩张和变化，同时迅速用新材料修补缝隙，防止细胞壁坍塌。这种细胞壁重塑过程包括裂解酶（又称自溶酶）对键的裂解，以及随后肽聚糖合成酶对新细胞壁材料的插入。这两组相互对抗的蛋白质的活动必须密切协调，以防止肽聚糖层出现薄弱点，导致细胞溶解和死亡。马克斯-普朗克陆地微生物学研究所研究员、马尔堡大学微生物学教授马丁-坦比希勒领导的研究小组开始研究自溶机制的组成和功能。他们的研究重点是淡水环境中的新月柄杆菌，这种细菌被广泛用作研究细菌基本细胞过程的模式生物。Thanbichler认为，研究自溶蛋白的功能是一项具有挑战性的任务。"虽然我们对合成机器有很多了解，但自溶蛋白被证明是一个难以攻克的难题"。Thanbichler团队的博士后研究员MariaBillini补充说："细菌通常含有多种类型的自溶蛋白，它们来自不同的酶家族，具有不同的靶标。这意味着这些蛋白质具有高度冗余性，删除单个自溶蛋白基因往往对细胞形态和生长影响甚微。"通过共免共沉淀筛选和体外蛋白质-蛋白质相互作用试验对潜在的自溶蛋白调节因子进行分析后发现，一种名为DipM的因子在细菌细胞壁重塑过程中发挥着关键作用。这种关键的调节因子是一种可溶性的周质蛋白，竟然与几类自溶蛋白以及一种细胞分裂因子相互作用，显示出这种调节因子以前未知的杂交性。DipM能够刺激两种活性和折叠方式完全不同的肽聚糖分解酶的活性，这使它成为第一个被发现的能够控制两类自溶酶的调节因子。值得注意的是，研究结果还表明，DipM使用单一界面与其各种靶标相互作用。这项研究的第一作者、博士生阿德里安-伊斯基耶多-马丁内斯（AdrianIzquierdoMartinez）说："破坏DipM会导致细胞壁重塑和分裂过程的各个环节失去调控，最终导致细胞死亡。"因此，它作为自溶蛋白活性协调者的适当功能对于新月柄杆菌正常的细胞形状维持和细胞分裂至关重要。"对DipM的全面表征揭示了一个新颖的相互作用网络，包括一个自我强化环，它将溶解性转糖基酶和可能的其他自溶蛋白与新月柄杆菌细胞分裂装置的核心连接起来，也很可能与其他细菌的细胞分裂装置连接起来。因此，DipM协调着一个复杂的自溶蛋白网络，其拓扑结构与之前研究的自溶蛋白系统大不相同。马丁-坦比希勒（MartinThanbichler）指出："这种多酶调节器的功能失常会同时影响多个与细胞壁相关的过程，对它们的研究不仅有助于我们了解细胞壁如何对细胞或环境的变化做出反应。它还有助于开发新的治疗策略，通过同时破坏几种自溶途径来对付细菌"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376317.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376317.htm