研究发现肿瘤细胞对化疗的反应是由随机性驱动的

研究发现肿瘤细胞对化疗的反应是由随机性驱动的新的研究显示，来自神经母细胞瘤的肿瘤细胞--在身体的"战斗或逃跑"交感神经系统中发展的癌症--可以在对化疗有反应或无反应的状态之间移动。加文大学网络生物学实验室主任大卫-克劳奇（DavidCroucher）副教授说："我们表明，在细胞死亡的过程中存在'噪音'，这就是化疗治疗对癌细胞的影响--而基因表达系统中这种固有的噪音，或随机性，是化疗抵抗的一个重要方面。"而大约15%的神经母细胞瘤患者对化疗治疗没有反应。神经母细胞瘤细胞（青色）作为肿瘤生长，周围的胶原蛋白基质（品红色）。这些细胞表达了一种生物传感器（JNK-KTR），可以读出单细胞JNK活动对化疗治疗的反应。资料来源：MaxNobis/Garvan"我们的研究结果表明，遗传学并不能说明一切；其他层次的调节和肿瘤进展的其他机制也可以支撑药物反应，所以我们需要考虑它们，"该研究的共同第一作者SharissaLatham博士说。研究小组表明，一旦神经母细胞瘤细胞达到抵抗化疗的状态，它们就不能再回到之前，这表明有一个小窗口，在肿瘤细胞被锁定之前，治疗可以对其发挥作用。Croucher副教授说："将化疗与针对肿瘤内这种噪音的药物相结合，作为诊断后的一线治疗，在肿瘤锁定为抵抗状态之前，可能会有最好的效果。这颠覆了癌症临床试验的典型方案，即对已经用尽所有其他治疗方案的患者进行新的治疗。"这项新研究发表在《科学进展》杂志上。神经母细胞瘤细胞（青色）作为肿瘤和周围的胶原蛋白基质（品红色）生长。这些细胞表达了一种生物传感器（JNK-KTR），可以读出单细胞JNK活动对化疗治疗的反应。资料来源：MaxNobis/Garvan研究人员使用数学模型缩小了神经母细胞瘤肿瘤中细胞死亡途径的"噪音"信号。然后，他们将其应用于患者的细胞样本，使用尖端的成像技术来观察单个细胞，以直观地分离出对治疗没有反应的细胞。他们发现了一个抗药性的标记--一组参与细胞死亡过程的蛋白质，即所谓的细胞凋亡。"我们想弄清楚这种随机性的基础是什么。关于这些细胞是什么，是否可以操纵任何东西来使它们做出反应，"Latham博士说。该团队确定了某些类别的批准药物，这些药物可能与化疗相结合，以稳定参与细胞死亡的基因的表达，或通过改变可能使肿瘤细胞进入抗性状态的先天阈值。下一步是开始将这项工作推进到临床试验。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347629.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347629.htm

胶质母细胞瘤的克星？研究人员发现抑制脑瘤细胞生长的化合物

胶质母细胞瘤的克星？研究人员发现抑制脑瘤细胞生长的化合物体外试验表明，从盐酸阿朴吗啡的总合成中提取的两种物质A5和C1可以抑制胶质母细胞瘤细胞增殖，抑制肿瘤干细胞的形成，并提高替莫唑胺的有效性。需要进一步的研究和体内研究来证实它们作为新型胶质母细胞瘤治疗方法的潜力。多年来，患者的生存率已得到适度改善，但预后仍然不佳。这些肿瘤通常对现有药物有耐药性，而且在手术后经常会重新生长。现在，一项涉及两种被发现可抑制胶质母细胞瘤细胞增殖的物质的研究报告了有希望的结果。一篇关于该研究的文章发表在《科学报告》杂志上。研究人员进行了体外测试，以评估通过盐酸阿朴吗啡全合成获得的12种化合物对胶质母细胞瘤细胞的生物效应。他们发现，这些化合物中的两种--一种名为A5的异喹啉衍生物和一种名为C1的卟啉衍生物--降低了胶质母细胞瘤细胞的活力，抑制了新肿瘤干细胞的形成，并提高了替莫唑胺的效力。体外测试是用胶质母细胞瘤的培养细胞进行的，胶质母细胞瘤是一种侵袭性的癌症类型，治疗方案很少。下一步是在正常神经细胞和动物中测试这些物质的效果。文章第一作者、瑞典乌普萨拉大学医学生物化学和微生物学系博士后研究员DorivalMendesRodrigues-Junior说："需要进行更多的研究来更好地了解这些化合物对肿瘤细胞和正常细胞的作用，但迄今为止的结果表明，作为控制胶质母细胞瘤的新型细胞毒剂具有潜在的治疗作用。"在设计这项研究时，研究人员利用了盐酸阿扑吗啡的生产过程，在这个过程中，一连串的化学反应中的每一步都会产生在下一步中消耗的化合物。该小组之前为评估其中14种化合物对头颈部鳞状细胞癌的有效性而进行的研究表明，A5和C1很有希望，因此他们决定进行更多测试。"鉴于确定可用于治疗胶质母细胞瘤的新型治疗物质的重要性和紧迫性，我们评估了与之前研究相同的小组，但现在是针对这种其他类型的肿瘤，"Rodrigues-Junior说。这个关于头颈部癌症分子标志物的项目得到了FAPESP的支持，最近发表的文章的另一位作者AndréVettore也参与了这个项目。Vettore是位于巴西Diadema的圣保罗联邦大学（UNIFESP）生物科学系的一名教授。"这项研究的结果很有趣，但它们只是漫长旅程中的第一步。Vettore说："仍然需要进行体内研究，以确认A5和C1对胶质母细胞瘤细胞和非肿瘤性神经细胞的影响。"他补充说，如果这种未来研究的结果也是有希望的，那么就有可能进入临床试验，以确认这些化合物的有效性。"一旦所有这些阶段完成，这些化合物最终可能被用于治疗胶质母细胞瘤患者"。这项研究是在体外进行的，目的是评估作为阿朴吗啡总合成的中间体而获得的12种芳香族化合物的抗肿瘤活性，阿朴吗啡是一种生物碱，与多巴胺途径相互作用，被广泛用于控制帕金森病引起的运动改变。生物碱是一类著名的天然产品，具有多种药理特性，并因其抗惊厥、抗血小板聚集、抗艾滋病毒、多巴胺能、解痉和抗癌作用而被研究。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353943.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353943.htm

科学家发现可以摧毁小鼠脑瘤的革命性新疗法

科学家发现可以摧毁小鼠脑瘤的革命性新疗法胶质母细胞瘤是人类已知的最具侵略性的脑癌类型之一。对许多人来说，生存的机会往往很低。然而一种新型的脑瘤疗法可能有助于改变现状。该疗法依赖于破坏癌症的“动力源”，其在小鼠身上表现出相当大的成功。科学家们希望它能在人类身上发挥同样的作用。资料图这种新疗法有望摧毁胶质母细胞瘤肿瘤的“能力源”。由以色列科学家领导的一项新研究表明，胶质母细胞瘤依靠特定的脑细胞来推动其肿瘤的生长。因此，科学家们开始研究如何通过去除这些细胞来代替治疗癌症。新的脑瘤疗法可以完全饿死癌细胞从而让患者进入缓解期。通常情况下，医生会使用化疗来直接针对肿瘤。然而通过移除被称为星形细胞的脑细胞，科学家们发现他们可以饿死小鼠的胶质母细胞瘤肿瘤。此外，只要星形胶质细胞被压制，肿瘤就会一直消失。而且即使当他们停止抑制时，该研究的论文作者LiorMayo博士指出，85%的小鼠保持了缓解。然而所有被允许保持星形胶质细胞活性的小鼠都在研究中死亡。基于这一信息，参与研究的科学家认为，当胶质母细胞瘤肿瘤出现时，星形胶质细胞进入异常活跃状态，是癌症的主要动力来源。因此，用这种脑瘤疗法把它从等式中移除可以让我们在人类中也能更好地对抗癌症。根据他们在实验中发现的关键信息，研究人员表示，星形胶质细胞主要以两种方式帮助肿瘤的发生：首先，它们劫持了通常会保护身体的免疫细胞，而一旦被劫持，这些细胞就会帮助肿瘤的生长；其次，它们将胆固醇变成癌症的能量来源。有了现在发现的所有这些信息，科学家们希望能找到一种能在人类大脑中更多地抑制星形胶质细胞的药物。如果他们能找到一个，那么从长远来看则可以使提出一个可行的脑肿瘤疗法变得更加容易。当然，并不是所有成功的动物试验都能很好地转化为人体，所以需要一些时间来观察这个过程的结果。科学家们在《Brain》上发表了他们的发现。Mayo还告诉媒体，如果他的团队能找到一种现有的药物，难么他们有可能在两年内为人类创造一种脑肿瘤疗法。不过他表示，如果需要一种原创药物则需要更长的时间。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312783.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312783.htm

研究发现记忆障碍饱和脂肪会阻碍老化大脑的记忆形成

研究发现记忆障碍饱和脂肪会阻碍老化大脑的记忆形成同一实验室在早些时候对衰老大鼠的研究中发现，高加工成分饮食会导致大脑产生强烈的炎症反应，并伴有记忆力衰退的行为表现，而补充DHA则可以防止这些问题。俄亥俄州立大学行为医学研究所研究员、医学院精神病学和行为健康与神经科学副教授、资深作者露丝-巴里恩托斯（RuthBarrientos）说："这篇论文最酷的地方在于，我们第一次真正开始按细胞类型来区分这些东西。我们实验室和其他实验室经常研究海马体的整体组织，观察大脑对高脂肪饮食的记忆反应。但我们一直很好奇哪些细胞类型会或多或少地受到这些饱和脂肪酸的影响，这是我们首次尝试确定这一点"。这项研究最近发表在《细胞神经科学前沿》（FrontiersinCellularNeuroscience）杂志上。在这项工作中，研究人员重点研究了小胶质细胞（大脑中促进炎症的细胞）和海马神经元（对学习和记忆非常重要）。他们使用了永生化细胞--取自动物组织的细胞拷贝，这些细胞经过改造，可以不断分裂，只对实验室刺激做出反应，这意味着它们的行为可能与同类型原代细胞的行为并不完全一致。研究人员让这些模型小胶质细胞和神经元接触棕榈酸（猪油、起酥油、肉类和乳制品等高脂食品中含量最高的饱和脂肪酸），以观察棕榈酸如何影响细胞内的基因激活以及线粒体的功能（线粒体是细胞内的结构，具有产生能量的主要代谢作用）。结果表明，棕榈酸会促使基因表达发生变化，这与小胶质细胞和神经元中炎症的增加有关，但小胶质细胞中受影响的炎症基因范围更广。用一定剂量的DHA（鱼类和其他海产品中的两种欧米加-3脂肪酸之一，也可以用补充剂形式获得）预处理这些细胞，对两种细胞类型的炎症增加都有很强的保护作用。这项研究的第一作者、巴里恩托斯实验室的研究科学家迈克尔-巴特勒（MichaelButler）说："以前的研究表明，DHA对大脑有保护作用，而棕榈酸对脑细胞有害，但这是我们第一次研究DHA如何在这些小胶质细胞中直接抵御棕榈酸的影响。"然而，当涉及线粒体时，DHA并不能阻止暴露于棕榈酸后的功能丧失。在这种情况下，DHA的保护作用可能仅限于对与促炎反应有关的基因表达的影响，而不是饱和脂肪也会诱发的代谢缺陷。在另一组实验中，研究人员通过观察另一种叫做突触修剪的小胶质细胞功能，研究了高饱和脂肪饮食如何影响老年小鼠大脑中的信号传递。小胶质细胞监控神经元之间的信号传递，并啃掉多余的突触棘（轴突和树突之间的连接点），以保持理想的通信水平。小胶质细胞暴露在含有突触前和突触后材料的小鼠脑组织中，这些材料来自喂食高脂肪饮食或普通饲料三天的动物。小胶质细胞吃掉高脂饮食老年小鼠突触的速度比吃掉普通饮食小鼠突触的速度更快--这表明高脂饮食对这些突触产生了某种作用，使小胶质细胞有理由以更高的速度吃掉它们。巴特勒说："当我们谈论需要进行的修剪或细化时，这就像'金发姑娘'（Goldilocks）：它需要达到最佳状态--不能太多，也不能太少，如果这些小胶质细胞过早地吃掉太多东西，就会超过这些棘刺重新生长和建立新连接的能力，因此记忆就无法巩固或稳定。"从这里开始，研究人员计划扩展与突触修剪和线粒体功能有关的发现，并观察棕榈酸和DHA在幼年和老年动物的初级脑细胞中的作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387349.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387349.htm

新靶向药物可以被特定的脑瘤受体吸收 提供切断肿瘤生长的可能性

新靶向药物可以被特定的脑瘤受体吸收提供切断肿瘤生长的可能性来自诺丁汉大学和杜克大学的研究人员在供应高等级胶质瘤脑瘤的血管上发现了高水平的低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）。这一发现为利用这两个机构已经开发的药物来靶向这些受体提供了可能性，从而使药物能够被肿瘤吸收。这些发现最近发表在Pharmaceutics杂志上。胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，起源于大脑的胶质细胞。它们是一个异质谱系，从缓慢生长到高度侵略性的浸润性肿瘤。所有胶质瘤中近一半被归类为高级别胶质瘤（HGG），由于其高度侵袭性，预后很差，不治疗的平均生存期只有4.6个月，而在今天的最佳多模式治疗中，平均生存期约为14个月。研究人员检查了36名成人和133名儿童患者的肿瘤内和肿瘤间的组织微阵列，以确认LDLR是一个治疗目标。还测试了三个有代表性的细胞系模型的表达水平，以确认它们未来用于测试LDLR靶向纳米粒子的摄取、保留和细胞毒性。他们显示了LDLR在成人和儿科队列中的广泛表达，而且重要的是，还对成人高级胶质瘤的核心区和边缘区或浸润区之间观察到的肿瘤内变化进行了分类。诺丁汉大学医学院的RumanRahman博士领导了这项研究，他说。"用目前的技术很难治疗脑瘤，这是因为许多已被证明在细胞中起作用的药物或纳米粒子，当用于临床治疗的测试时，不能穿透许多肿瘤背后的血脑屏障。因此，我们寻找新的方法来治疗它们是至关重要的。这些发现是了解肿瘤生物学的重要一步，以及它们如何从人体自身的脂肪和含蛋白质的脂蛋白颗粒中收集能量来生长和扩散。现在的关键是利用药物和原药纳米颗粒来瞄准这些受体，切断癌细胞的能量供应。"诺丁汉大学药学院转化治疗学教授、杜克大学机械工程和材料科学教授DavidNeedham一直致力于开发一种常见的代谢抑制剂（烟酰胺）的新的、更有临床效果的配方，该配方切断了细胞的能量，可以被改造为治疗一些疾病--包括癌症。在其最初的抗寄生虫应用中，氯硝柳胺已经使用了60多年，以口服片的形式服用，通过抑制绦虫的关键代谢途径和关闭其能量供应，在肠道内接触时杀死绦虫。这种降低细胞能量供应的能力表明，氯硝柳胺也能减少病毒复制所需的能量（Needham最近正在开发另一种配方，作为COVID-19和其他呼吸道病毒感染的鼻腔喷雾和早期治疗咽喉喷雾。对于喷雾剂，Needham想出了如何在简单的pH缓冲溶液中增加氯硝柳胺的溶解度（Needham2022，Needham2023）。然而，氯硝柳胺在水中的溶解度很差，这使得它很难在其他地方使用，如静脉注射或输液中。Needham教授说，多年来他一直在研究这种药物作为癌症的可能治疗方法，并一直在推动这一领域的研究，他也是这项研究的共同作者之一。"我们知道烟酰胺的作用是关闭体内宿主细胞的调光开关，比如在鼻子里作为COVID19和其他感染的预防剂。癌症虽然已经开发了额外的生存策略，因此有与正常细胞非常不同的代谢过程。氯硝柳胺不仅针对细胞中的能量生产，而且还触发了其他过程，导致细胞中所谓的凋亡（自我杀戮）。他还表示："现在我们知道脑瘤有低密度脂蛋白受体，我们认为这些受体是用来支持它们的生长和转移扩散的，我们可以努力修改药物以针对这些受体，使癌细胞失去能量。鉴于癌症以低密度脂蛋白为食，我们的策略是使药物看起来像癌症的食物。"Needham教授和杜克大学的团队开发了"砖头变石头技术"（B2RT），将这种常见的低溶解度药物（俗称"砖头灰"）变成更不容易溶解的"石头"，其明确目的是制作纯正的原药纳米颗粒，他们将氯硝柳胺转化为一种新的低溶性（硬脂酸氯硝柳胺）原药，从而形成可注射或植入的纳米颗粒。已经获得的数据显示，所谓的"硬脂酸烟酰胺原药疗法"（NSPT）可以阻止骨肉瘤小鼠模型中肺部转移的形成，并且在一项小型犬类可行性研究中也实际治愈了一些狗。尼德姆教授继续说道。"这项技术现在已经准备好应用于其他癌症，而诺丁汉在儿童脑瘤研究中心的专业知识下，是开发这项技术的理想场所。下一步将是与Ruman及其同事一起专门在脑瘤细胞和动物模型中测试B2RT，如果它显示出前景，则尽可能快地在可行和安全的情况下将其用于患者。我们想确定LDLR靶向抗癌药物和原药纳米颗粒是否以及在多大程度上能对脑癌产生活性，无论是静脉注射还是作为手术后的沉积物"。这样的LDLR靶向纳米颗粒已经被药学院的另一位研究员JonathanBurley和他刚毕业的博士生GeorgeBebawy开发为可行的配方，他们的研究表明，这些纳米颗粒可以改善肿瘤细胞的摄取。尼德姆教授补充说："我们现在正积极寻求工业界以及政府和传染病研究所的合作伙伴，以帮助开展临床前和最终的临床试验。我们非常希望听到任何认为他们可以帮助进一步测试和开发这项新技术的人的意见"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1349055.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1349055.htm

研究：实验性药物组合阻止了小鼠体内致命肿瘤的生长

研究：实验性药物组合阻止了小鼠体内致命肿瘤的生长小细胞肺癌（SCLC）是最致命的疾病形式之一，但现在科学家们可能有了一个有希望的治疗新途径。通过将一种新的药物与一种已有的药物相结合，研究小组发现他们可以阻止小鼠体内肿瘤的生长。小细胞肺癌最常发生在吸烟者身上，是一种侵略性的疾病，存活率低。虽然化疗最初是有效的，但癌症可以迅速对药物产生抗性，导致复发和疾病进展。在这项新的研究中，圣路易斯华盛顿大学、格勒诺布尔-阿尔卑斯大学和得克萨斯大学的研究人员调查了SCLC细胞如何抵抗化疗造成的损害，以及如何对抗这种损害。在之前的工作中，科学家们发现一种名为RNF113A的蛋白质与癌细胞修复烷基化损伤的能力有关，烷基化损伤是普通化疗药物的攻击模式。经过仔细检查，研究小组发现RNF113A受另一种蛋白质SMYD3的调节，SMYD3在SCLC细胞和其他癌症中表达量较高。特别是，较高水平的SMYD3与更具侵略性的癌症和更强的抗药性有关。有了这个新目标，科学家们研究了阻断SMYD3是否能改善化疗药物的效果。研究小组将人类SCLC细胞移植到小鼠体内，并等待它们在肺部长出肿瘤。然后，他们用一种叫做环磷酰胺的药物治疗一些小鼠，一些用SMYD3抑制剂，一些两者都用，还有一些不用。在单独接受化疗的小鼠中，肿瘤停止生长了大约两周，然后又开始生长，这表明已经建立了抗药性。但在同时给予环磷酰胺和SMYD3抑制剂的小鼠中，肿瘤在整个几个月的实验期间停止了生长。耐人寻味的是，这种治疗方法对一个已经对化疗药物产生抗药性的人类患者的肿瘤也同样有效。由于环磷酰胺与基于铂类化疗药物相比具有更强的副作用，近几十年来，环磷酰胺在某种程度上已不再受到青睐，但新的研究可能意味着它值得被重新提起。该团队希望这项研究能够为一种侵略性的癌症带来新的治疗方法，目前对这种癌症的选择很少。该研究的共同第一作者NimaMosammaparast说：“我们正在与其他一些团体讨论尽快开始一期临床试验。小细胞肺癌患者迫切需要更好的治疗方法，我对这里的可能性感到非常兴奋。”这项研究发表在《癌症发现》杂志上。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312953.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312953.htm