将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩

将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩新南威尔士大学悉尼分校医学研究人员领导的一个国际研究小组现在掌握了这种新型药物如何将艾滋病病毒外壳推向破裂点，从而阻止病毒传播的细节。他们发现的分子机制发表在《生命》（eLife）杂志上，有助于完善和设计更有效的抗病毒疗法。艾滋病病毒将其遗传物质包裹在蛋白质外壳中，以保护病毒在进入靶细胞后将其基因组RNA转化为DNA的途中。Lenacapavir由生物制药公司吉利德科学（GiliadSciences）开发，其设计目的正是为了阻断病毒衣壳提供的这种保护。这种强效长效药物是第一种，也是迄今为止唯一一种获得批准的抗艾滋病毒疗法。与戴维-雅克博士一起领导研究小组的蒂尔-伯金教授说："囊壳在病毒生命周期的多个阶段发挥着核心作用，因此是一个非常好的药物靶点，这一概念是近几年才出现的。"通过将细胞感染研究与单分子成像相结合，研究人员展示了Lenacapavir如何破坏艾滋病病毒的生命周期。有人推测，这种药物会使囊壳变硬，从而锁住病毒，阻止它建立感染。相反，研究小组发现，经过药物强化的囊膜实际上变得非常脆弱。Böcking教授说："我们发现，这种过度稳定实际上导致了囊壳过早破裂，病毒还来不及将其RNA转化为DNA。"Lenacapavir会导致艾滋病病毒的囊膜破裂，然后才能将其遗传物质运送到宿主细胞核中。图片来源：公共卫生图片库，疾病预防控制中心在靶细胞中，囊壳会在病毒到达细胞核之前破裂，使其遗传物质暴露在宿主细胞细胞质的敌对环境中。为了研究来Lenacapavir对单个囊壳的长期影响，研究小组使用了细胞产生的非感染性艾滋病病毒样颗粒。"利用我们的显微镜装置，我们可以观察病毒外壳的完整性。通过监测载入囊壳的荧光标签的释放情况，我们可以准确地确定囊壳何时破裂，"该研究的主要作者之一沃尔什博士说。研究小组还与英国分子生物学实验室的LeoJames博士和其他同事一起研究了新的囊壳的构建过程，再现了新制作的病毒基因组拷贝被捆绑起来以便从感染细胞中释放出来的过程。他们发现，Lenacapavir在艾滋病病毒生命周期的这一阶段也破坏了囊壳的完整性，因为它加速了囊壳的构建，迫使囊壳出现构建错误。产生的畸形噬菌体无法正常闭合，也就无法保护病毒基因组免受攻击。这项研究不仅解决了关于"噬菌体靶向药物是增强还是削弱噬菌体"的争论，而且发现的机制还可用于靶向其他病毒，这些病毒通过构建噬菌体来躲避宿主的防御。"Lenacapavir比其他任何靶向囊膜的化合物都要好得多。"沃尔什博士说："我们的研究结果提供了一个非常好的蓝图，说明这种药物为何能够如此有效。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1425373.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1425373.htm

广谱抗病毒药物：探索抗击新发疾病的新领域

广谱抗病毒药物：探索抗击新发疾病的新领域一项新的研究发现了潜在的广谱抗病毒药物，它们可以针对继续对未来大流行病构成重大威胁的多个RNA病毒家族。这项研究由加州大学洛杉矶分校（UCLA）分子和医学药理学系的GustavoGarciaJr.领导，测试了一个通过靶向病原体识别受体发挥作用的先天免疫激动剂库，并发现有几种药剂显示出前景，包括一种对RNA病毒家族成员表现出强大的抗病毒活性。正在进行的SARS-CoV-2大流行，自开始以来已经在全球范围内夺走了近700万人的生命，揭示了人类社会对新出现的病原体大规模爆发的脆弱性。虽然准确地预测了什么会引发下一次大流行，但作者说最近的流行病以及全球气候变化和RNA基因组的不断演变表明，节肢动物病毒（由蚊子等节肢动物传播的病毒）是首要的候选者。这些病毒包括基孔肯雅病毒（CHIKV）、登革热病毒、西尼罗河病毒和寨卡病毒。研究人员写道："鉴于它们已经显示出的流行潜力，找到针对这些病毒的有效广谱治疗方法是最重要的，因为它们已经成为大流行病的潜在媒介"。在他们于4月28日发表在《细胞报告医学》上的新研究中，研究人员发现，几种抗病毒药物在不同程度上抑制了这些虫媒病毒。"高级作者、加州大学洛杉矶分校分子和医学药理学系副教授VaithiArumugaswami说："研究中发现的最有效和最广泛的抗病毒剂是环状二核苷酸（CDN）STING激动剂，它也有望触发对癌症的免疫防御。"通过STING激动剂cAIMP的单剂量治疗诱导的强有力的宿主抗病毒反应能有效预防和减轻基孔肯雅病毒在小鼠模型中引起的衰弱的病毒性关节炎。"Arumugaswami补充说："这是一种非常有前途的治疗方式，因为受基孔肯雅病毒影响的人在最初感染后的数年甚至数十年里都会遭受病毒性关节炎的困扰。高级作者、密尔沃基市卫生局高级科学家ArunachalamRamaiah说："在分子水平上，与西尼罗河病毒和ZIKA病毒相比，CHIKV促使受感染的皮肤细胞（成纤维细胞）出现强大的转录（和化学）失衡，反映出属于不同家族的病毒在病毒介导的损伤（疾病发病机制）方面可能存在差异，尽管都是蚊子传播的病毒。"Ramaiah补充说："对宿主细胞转录变化的研究显示，cAIMP治疗可将细胞从CHIKV诱导的细胞修复、免疫和代谢途径失调的有害影响中拯救（逆转）出来。"该研究的结论是，STING激动剂对节肢动物传播的病毒和呼吸道病毒都表现出广谱抗病毒活性，包括在细胞培养模型中踩踏SARS-CoV-2和肠道病毒D68。Garcia指出："下一步是开发这些广谱抗病毒药物，与其他现有的抗病毒药物相结合，并在未来呼吸道和虫媒病毒疾病爆发时随时可用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357907.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357907.htm

新冠口服抗病毒药物Ensitrelvir获准在日本使用

新冠口服抗病毒药物Ensitrelvir获准在日本使用这种新的抗病毒药物是由北海道大学的研究人员和日本一家大型制药公司盐野义合作开发的。这种药物被称为蛋白酶抑制剂，致力于阻断SARS-CoV-2复制所需的一种关键酶的活动。辉瑞公司著名的COVID-19抗病毒药物Paxlovid也是一种蛋白酶抑制剂。然而，ensitrelvir的工作方式有些不同，使其成为第一个进入临床使用的"非肽类"和"非共价"口服蛋白酶抑制剂。这意味着ensitrelvir比Paxlovid具有更高的生物利用度和更长的半衰期。因此，ensitrelvir只需每天服用一次，而且不需要搭配利托那韦，利托那韦是添加到Paxlovid配方中的第二种药物，用于减缓蛋白酶抑制剂的代谢。盐野义公司最初是在2月份向日本监管机构提出申请的，当时其在亚洲的2/3期试验的第一批数据开始陆续出现。当时，该国卫生当局暂停了授权，要求提供更多的试验数据。到9月底，盐野义宣布它已经达到了其主要的3期测试揭盲时刻，表明与安慰剂相比，该抗病毒药物成功地将病人的症状期缩短了24小时。该试验还表明，与安慰剂相比，抗病毒药物在治疗的第四天显著降低了病毒RNA载量水平。与其他在大流行病早期阶段进行的抗病毒3期试验不同，ensitrelvir是在Omicron为主的传播期，在主要接种疫苗的人群中进行了测试。因此，研究人员不再以住院和死亡作为主要衡量标准，而是转向观察病人的症状需要多长时间才能缓解。虽然位于亚洲的3期试验的初步结果已经足以让日本卫生当局紧急批准这种抗病毒药物，但其他国际监管机构可能正在等待今年早些时候启动的一项大型全球3期试验的数据。这项名为Activ-2D的多中心试验横跨欧洲、南美洲、北美洲、非洲和亚洲。大约1500名参与者将被招募，服用为期五天的ensitrelvir或安慰剂。与Paxlovid一样，治疗必须在症状出现的头五天内开始。与之前的第三阶段试验一样，主要终点将涉及跟踪症状解决的时间。Activ-2D试验的首席调查员AnnieLuetkemeyer说，与Paxlovid相比，ensitrelvir的价值在于它只是一种单片药，每天服用一次，相比辉瑞的药物要方便许多。Luetkemeyer在8月首次宣布该试验时说："S-217622[ensitrelvir]有可能简化COVID-19的治疗，因为它每天服用一次，无需增效助剂。由于COVID-19仍然是全球关注的一个主要问题，我们需要增加我们的治疗选择。我们希望S-217622将成为COVID-19治疗工具箱的一个重要补充"。ensitrelvir的到来标志着继辉瑞公司的Paxlovid和默克公司的molnupiravir之后第三个进入临床使用的SARS-CoV-2抗病毒药物。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333645.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333645.htm