研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子与未接受A11治疗的小鼠（左）相比，接受A11治疗的阿尔茨海默氏症模型小鼠大脑（右）显示出更多的管蛋白（黄色），管蛋白是神经元健康的标志物图/皮考尔研究所A11分子靶向遗传转录因子PU.1，它控制着大脑小胶质细胞免疫细胞中的炎症基因表达，而PU.1已经被证实与阿尔茨海默氏症有关。研究人员发现，通过使用A11抑制PU.1的活性，该分子能够减少其在大脑中的表达，同时不影响PU.1的其他作用，如确保各种血细胞的产生。该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授Li-HueiTsai说："炎症是阿尔茨海默病病理的一个主要组成部分，尤其难以治疗。这项临床前研究表明，A11能减轻人类小胶质细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型中的炎症反应，并显著改善小鼠的认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。"研究人员在筛选了美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物和其他化学物质中含有的58000多种小分子后，发现了A11的有效性。服用A11后，PU.1的炎症细胞因子表达和分泌大大减少。目前有大量证据表明，脑部炎症与认知能力下降有关。通过进一步研究，科学家们发现A11有助于防止小胶质细胞对炎症线索做出过度反应。这在人类细胞和小鼠模型中都是一致的。A11还能穿过血脑屏障（这对靶向治疗至关重要），并且在脑细胞中停留的时间比身体其他部位更长。作者写道："A11是一种首创分子，它能将PU.1从转录激活剂转化为转录抑制剂，从而使小胶质细胞炎症处于受控状态。"虽然这是一项初步发现，但研究人员认为它具有巨大的治疗潜力，甚至可以补充现有和新兴的阿尔茨海默病治疗方法。作者说："鉴于A11的作用机制与现有的阿尔茨海默病治疗方法不同，A11可以单独使用，也可以与已获批准的治疗方法结合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。"该研究发表在《实验医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380681.htm

科学家发现阿尔茨海默病发展的新途径

科学家发现阿尔茨海默病发展的新途径这项研究的资深作者、神经科学家兼OHSU医学院儿科教授StephenBack博士说："这是一项重大发现。通过观察痴呆症患者死后的脑组织，研究小组发现，这些免疫细胞--小胶质细胞--在努力完成清理碎片的日常工作时被杀死了。然而，在这种情况下，这些碎片是由富含铁的髓鞘碎片组成的，髓鞘是神经周围的保护层，在神经窘迫时可能会受损和断裂。这引发了大脑白质中的铁凋亡，或第一反应小胶质细胞的死亡。""每个人都知道小胶质细胞被激活以介导炎症，"Back博士说。"但没人知道它们会大量死亡。令人惊讶的是，我们直到现在才发现这一点。斯蒂芬-巴克博士（左）和菲利普-阿德尼伊（PhilipAdeniyi）发现，小胶质细胞在阿尔茨海默氏症和血管性痴呆患者的脑白质中发生退化。图/克里斯汀-托雷斯-希克斯/高等卫生研究院虽然抑制铁凋亡以前就被作为阿尔茨海默病的靶点提出过，但这些新发现对于减缓神经退行性疾病进展的新疗法有着巨大的潜力。"我们错过了阿尔茨海默病和血管性痴呆中一种主要的细胞死亡形式，"Back博士说。"我们一直没有把小胶质细胞作为易受伤害的细胞加以重视，而大脑白质损伤受到的关注也相对较少"。研究人员认为，他们的发现将为制药公司开发限制小胶质细胞变性的化合物指明方向，特别是将激发制药业开发具有重要治疗作用的化合物的热情。他们还指出医疗干预是关键措施，认知衰退是一条缓慢的道路，通常是在中风或高血压和糖尿病等慢性疾病导致大脑血流量和氧气不足一段时间后开始的。"痴呆症是一个长年累月的过程，"Back博士说。"我们必须在早期就解决这个问题，以产生影响，避免其失控。"这项研究发表在《神经病学年鉴》（AnnalsofNeurology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1382021.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1382021.htm

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病

分子线索可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默病在这项研究中，来自斯克里普斯研究所和麻省理工学院（MIT）的研究人员发现，与死于该疾病的男性相比，一种特别有害的、经过化学修饰的炎症免疫蛋白补体C3在死于该疾病的女性大脑中的含量高得多。他们还表明，在绝经期分泌量下降的雌性激素通常会防止这种形式的补体C3的产生。该研究的高级作者、斯克里普斯研究中心分子医学部教授兼斯蒂芬家庭基金会捐赠主席、加利福尼亚拉霍亚的临床神经学家斯图尔特-利普顿博士说："我们的新发现表明，补体系统的一个组成部分的化学修饰有助于推动阿尔茨海默病的发生，并可能至少部分地解释为什么这种疾病主要影响女性。"该研究是与麻省理工学院Underwood-Prescott生物工程、化学和毒理学终身教授StevenTannenbaum博士领导的团队合作下完成的。该研究于2022年12月14日发表在《科学进展》上。在绝经后的妇女中，雌激素的耗竭导致大脑中的一氧化氮（NO）过度升高，从而产生S-亚硝基化的补体因子C3（SNO-C3）。SNO-C3触发激活的小胶质细胞，即大脑中的先天免疫细胞，吞噬神经元突触--介导大脑中神经细胞之间信号的连接。这种反常的化学生物学过程导致突触丧失，从而导致阿尔茨海默病的认知能力下降。阿尔茨海默氏症是随着年龄增长而发生的最常见的痴呆形式，目前仅在美国就有大约六百万人受到困扰。罹患这种疾病后，通常在发病后的十年内患者就会死亡，目前还没有批准的治疗方法可以阻止疾病的进程，更不用说逆转了。治疗方法的缺陷反映了一个事实，即科学家们从未完全了解阿尔茨海默氏症是如何发展的。科学家们也不完全知道为什么女性占了近三分之二的病例。利普顿的实验室研究了可能成为神经退行性疾病基础的生化和分子事件，包括形成补体C3改性类型的化学反应--这一过程称为蛋白质S-亚硝基化。利普顿和他的同事以前发现了这种化学反应，当一氧化氮（NO）相关分子与蛋白质的一个特定氨基酸构件上的硫原子（S）紧密结合，形成一个改性的"SNO-蛋白质"时，这种反应就会发生。像NO这样的小原子团对蛋白质的修饰在细胞中很常见，通常会激活或停用目标蛋白质的功能。由于技术原因，S-亚硝基化比其他蛋白质修饰更难研究，但利普顿怀疑这些蛋白质的"SNO-风暴"可能是导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的一个关键因素。在这项新的研究中，研究人员使用了检测S-亚硝基化的新方法来量化40个死后人类大脑中被修改的蛋白质。一半的大脑来自死于阿尔茨海默氏症的人，另一半来自没有死的人--每组的男性和女性各占一半。在这些大脑中，科学家们发现有1449种不同的蛋白质被S-亚硝基化了。在最经常以这种方式修改的蛋白质中，有几个已经与阿尔茨海默氏症有关，包括补体C3。引人注目的是，与男性阿尔茨海默病大脑相比，女性阿尔茨海默病大脑中的S-亚硝基化C3（SNO-C3）水平高出六倍多。补体系统是人类免疫系统中进化较早的部分。它由包括C3在内的一系列蛋白质组成，在所谓的"补体级联"中，它们可以相互激活，以驱动炎症的产生。30多年来，科学家们已经知道，与神经系统正常的大脑相比，阿尔茨海默氏症的大脑具有更高的补体蛋白和其他炎症标志物的水平。最近的研究具体表明，补体蛋白可以触发称为小胶质细胞的大脑驻留免疫细胞破坏突触--神经元相互发送信号的连接点。许多研究人员现在怀疑，这种破坏突触的机制至少在一定程度上是阿尔茨海默病过程的基础，而突触的丧失已被证明是阿尔茨海默病大脑中认知能力下降的一个重要相关因素。那么，为什么SNO-C3在女性阿尔茨海默氏症患者的大脑中会更常见？长期以来，有证据表明女性荷尔蒙在某些条件下有保护大脑的作用；因此，研究人员假设，雌性荷尔蒙专门保护女性大脑免受C3S-亚硝基化的影响--当雌性荷尔蒙水平随着绝经期急剧下降时，这种保护就会消失。用培养的人类脑细胞进行的实验支持了这一假设，揭示了SNO-C3随着雌激素（β-雌二醇）水平的下降而增加，这是由于激活了一种在脑细胞中制造NO的酶，SNO-C3的这种增加激活了小胶质细胞对突触的破坏。利普顿说："为什么女性更容易得阿尔茨海默氏症长期以来一直是一个谜，但我认为我们的结果代表了拼图的一个重要部分，它从机理上解释了女性随着年龄增长而增加的脆弱性。"他和他的同事们现在希望用去亚硝基化合物--它能去除SNO修饰--进行进一步的实验，以观察它们是否能减少阿尔茨海默氏症动物模型的病理变化，并最终在人类身上实现。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336501.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336501.htm

改变关键mRNA有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法

改变关键mRNA有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法3月7日，中国陕西西安空军军医大学的RuiZhang在开放性期刊《PLOS生物学》上发表的一项新研究显示，减少一种关键信使RNA的甲基化可以促进巨噬细胞向大脑迁移，并改善小鼠模型中阿尔茨海默病的症状。该结果阐明了外周免疫细胞进入大脑的一个途径，并可能为治疗阿尔茨海默病提供一个新的目标。据推测，阿尔茨海默病发展的一个诱因是脑内蛋白性、细胞外淀粉样蛋白-β斑块的堆积。小鼠体内高水平的淀粉样蛋白-β导致神经变性和认知症状，让人联想到人类的阿尔茨海默病，减少淀粉样蛋白-β是开发新疗法的一个主要目标。摆脱淀粉样蛋白-β的一个潜在途径是血源性骨髓细胞迁移到大脑中，并使其成熟为巨噬细胞，巨噬细胞与常驻小胶质细胞一起，可以吞噬淀粉样蛋白-β。这种迁移是一个复杂的现象，由多个相互作用的角色控制，但一个潜在的重要角色是骨髓细胞内信使RNA的甲基化。最常见的mRNA甲基化类型，称为m6A，是由METTL3酶进行的，因此作者首先询问骨髓细胞中METTL3的缺乏是否对阿尔茨海默病小鼠模型的认知能力有任何影响。他们发现确实如此--接受治疗的小鼠在各种认知测试中表现更好，当他们阻断骨髓细胞向大脑的迁移时，这种影响可以被抑制。mRNA甲基化的减少是如何促进骨髓细胞迁移的？作者阐释了一个复杂的机制。通过分析mRNA的表达模式和其他技术，他们显示，METTL3的耗尽降低了一个关键的m6A阅读蛋白的活性，该蛋白识别m6A修饰的mRNA并促进其翻译成蛋白质。这导致了另一种蛋白的下降，而这又抑制了另一种蛋白的产生，即ATAT1。ATAT1的丧失减少了乙酰基团对微管的附着，而这种减少反过来又促进了骨髓细胞向大脑的迁移，随后成熟为巨噬细胞，增加对淀粉样蛋白-β的清除，并改善小鼠的认知能力。"我们的结果表明，m6A修饰是治疗阿尔茨海默病的潜在目标，"作者总结道，同时指出，关于阿尔茨海默病的这一途径还有很多东西有待探索。因为mRNA甲基化对各种下游靶点有根本性的影响，在这一途径中有效的药物开发可能需要进一步向下游发展以避免不必要的影响。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350589.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350589.htm

港科大研发出早期检测阿尔茨海默病新技术

港科大研发出早期检测阿尔茨海默病新技术淀粉样蛋白水平的测量只能通过昂贵的脑部影像或入侵性的采集方式来实现。目前阿尔茨海默病的诊断主要通过临床观察症状，但临床症状在发病10年至20年后才出现，此时病情已发展至中晚期，患者难以获得有效治疗。港科大团队最近研发了一项血液测试，能以高准确度及早检测出阿尔茨海默病和轻度认知障碍。团队证实了该项血液检测在区分阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者和认知正常人群方面的准确度高，并可检测到大脑淀粉样蛋白病理。此外，港科大开发的血液测试可同时检测21种与阿尔茨海默病相关的血液蛋白生物标志物的水平变化，从而更准确检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍，并密切监测病情发展。带领这项研究的港科大校长、香港神经退行性疾病中心主任叶玉如表示，港科大团队开发的阿尔茨海默病血液检测简单、高效且入侵性低，可用于筛选合适的患者进入临床试验和药物治疗，并用于密切监测病情进展和药物反应。该研究由港科大与英国伦敦大学学院等机构合作。有关研究结果近日刊载于国际权威科学期刊《阿尔茨海默病与认知障碍症：阿尔茨海默病协会期刊》。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419277.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419277.htm

新的血液测试可在临床诊断前3.5年检测出阿尔茨海默病

新的血液测试可在临床诊断前3.5年检测出阿尔茨海默病伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所（IoPPN）的一项最新研究确定，一项血液测试可以在临床诊断前3.5年预测阿尔茨海默病的风险。发表在《大脑》杂志上的这项研究表明，血液成分可以影响海马体的神经发生，即新脑细胞的形成，而海马体是大脑中参与学习和记忆的重要部分。虽然阿尔茨海默病在疾病的早期阶段会影响海马体中新脑细胞的形成，但以前的研究只能通过尸检来研究后期的神经发生。为了了解早期变化，研究人员在几年内收集了56名轻度认知障碍（MCI）患者的血液样本，在这种情况下，有人会开始出现记忆或认知能力的恶化。虽然不是每个经历过MCI的人都会发展成阿尔茨海默病，但那些患有这种疾病的人被诊断为阿尔茨海默病的比率要比更广泛的人群高得多。在该研究的56名参与者中，有36人后来被确诊为阿尔茨海默病。AleksandraMaruszak博士，该研究的联合第一作者之一，来自King'sIoPPN解释说："在我们的研究中，我们用取自MCI患者的血液处理脑细胞，探索随着阿尔茨海默病的发展，这些细胞对血液的反应如何改变。"在研究血液如何影响脑细胞时，研究人员有几个关键发现。多年来，从后来病情恶化并患上阿尔茨海默病的参与者那里收集的血液样本促进了细胞生长和分裂的减少，并增加了细胞凋亡（细胞按程序死亡的过程）。然而，研究人员指出，这些样本也增加了未成熟脑细胞向海马神经元的转化。虽然神经生成增加的根本原因仍不清楚，但研究人员推测，这可能是阿尔茨海默病患者经历的神经变性（脑细胞损失）的早期补偿机制。该研究的主要作者、来自国王研究所的SandrineThuret教授说："以前的研究表明，年轻小鼠的血液可以通过改善海马的神经生成而对老年小鼠的认知能力产生恢复作用。这给了我们一个想法，即利用人类脑细胞和人类血液在培养皿中模拟神经发生的过程。在我们的研究中，我们旨在利用这个模型来了解神经发生的过程，并利用这一过程的变化来预测阿尔茨海默病，并在人类身上发现了第一个证据，即人体的循环系统可以对大脑形成新细胞的能力产生影响。"当研究人员只使用离参与者被诊断为阿尔茨海默病的时间最远的血液样本时，他们发现神经生成的变化发生在临床诊断之前的3.5年。该研究的第一作者EdinaSilajdžić博士补充说："我们的发现非常重要，有可能让我们以非侵入性的方式早期预测阿尔茨海默病的发病。这可以补充其他基于血液的生物标志物，反映该疾病的经典迹象，如淀粉样蛋白和tau蛋白（阿尔茨海默病的'旗舰'蛋白）的积累。"该研究的共同第一作者HyunahLee博士说："现在必须在更大和更多样化的人群中验证这些发现。我们对我们使用的基于血液的测试的潜在应用感到兴奋。例如，它可以帮助对有记忆问题的人进行分层，以进行阿尔茨海默氏症的疾病修饰药物的临床试验"。研究人员说，这些发现可能为进一步了解大脑在阿尔茨海默病的早期阶段所经历的变化提供了机会。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1344429.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1344429.htm