科学家发现表观遗传学钥匙 揭开常见致命癌症的神秘面纱

科学家发现表观遗传学钥匙揭开常见致命癌症的神秘面纱但SOX9也有阴暗的一面，因为它与全球一些最致命的癌症有关，如肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。就皮肤而言，某些异常的成体表皮干细胞可能会意外地激活SOX9，不管它们选择的是哪种途径--而且永远不会关闭，从而启动一个最终激活癌基因的过程。科学家们从未完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在，洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性转折背后的机制。原来，SOX9属于一类特殊的蛋白质，能够控制遗传信息从DNA到mRNA的传递。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封袋，与其中先前沉默的基因结合，并激活它们。他们将研究结果发表在《自然-细胞生物学》（NatureCellBiology）杂志上。罗宾-切默斯-纽斯汀哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人伊莱恩-福克斯说："我们的发现为了解癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程，从而使其无法制造正常组织提供了新的见解。它还揭示了作为潜在治疗靶点的新的SOX9激活基因"。基因表达的稀有钥匙我们的基因组并不是一本打开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面藏着几十亿本书，但大部分都被锁起来了--大部分遗传物质实际上都沉寂在非编码的、被组蛋白紧密结合的DNA包中，处于封闭状态。DNA和组蛋白共同构成了所谓的封闭染色质。转录蛋白或转录因子无法访问被包裹在这种封闭物质中的基因，而这些转录蛋白或转录因子可以帮助表达其中的基因。表皮中由SOX9诱导的类似基底细胞癌的病变（绿色）。红色为异常分化，蓝色为细胞核。图片来源：杨义浩，富克斯实验室但有一些罕见的关键因素并不只是转录因子。这些"先锋因子"可以打开这些基因包。它们拥有窥视封闭染色质内部并识别其中结合位点的超能力。然后，它们会招募其他转录因子，帮助它们撬开封闭的染色质，并与核糖体上的受体位点结合，从而对染色质进行重新编程，激活新基因。这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。在成人表皮干细胞中，它通常受到抑制。但基底细胞和鳞状细胞癌的情况并非如此。该研究的第一作者杨一浩说："在疾病背景下，SOX9在成体表皮干细胞中被重新激活。"这一过程如何逐步展开一直是未知数。"体外重编程发生得非常快--不到48小时。在如此短的时间窗口内，很难很好地解决事件发生的顺序问题。SOX9交换为了找出答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当给小鼠喂食强力霉素（一种诱导转基因SOX9的药物）时，SOX9拷贝可以在小鼠的成体表皮干细胞中被激活。福克斯解释说："在成体组织中，胚胎发生时很容易做出的选择会被严格抑制，这样成体干细胞就会坚持完成其专门任务。"然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，可逐步将表皮干细胞重编程为新的命运。杨说："仅通过表达单一的SOX9转录因子，我们就能在第六周诱导出基底细胞癌样结构。到第12周时，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。"与此同时，他们还跟踪了幕后的表观遗传过程。在头两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。它们逆转了正常状态，开始开启毛囊干细胞基因。研究人员在寻找机制时发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机制，并将这些偷来的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后，它又利用其他转录因子撬开封闭的染色质，与其中的沉默基因结合，开启它们。福克斯说："当SOX9不能被调控时，干细胞就不能制造毛发，而是不断增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。"杨说，这种复杂的身份来回转换之所以可能，是因为SOX9是一种先驱因子。只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质。由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃，研究人员希望找到干预它在这些细胞增殖中的作用的方法。Fuchs说："通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中的变化，我们希望能在发现治疗这些癌症的新药靶点方面取得进展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375475.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1375475.htm

推动遗传学发现：对DNA复制的分子马达的新认识

推动遗传学发现：对DNA复制的分子马达的新认识CMG的重要任务是分离DNA双螺旋的两条链，以便它们所编码的信息能够被读取和复制。研究人员和该出版物的第一作者DanielRamírezMontero说："了解CMG如何沿着DNA移动对于我们理解DNA复制至关重要。研究DNA复制是非常重要的，因为这一过程中的错误可能导致遗传疾病或癌症。"实验装置示意图：（上图）用光学镊子（红色光束）固定含有CMG的DNA分子，同时用扫描激光（绿色光束）对其进行拍照；CMG马达用蓝色描述。下图）用光学镊子固定在未标记的DNA分子上的荧光标记的CMG分子马达（绿点）的实际图像。资料来源：改编自RamirezMontero,etal,NatureCommunications,2023。在活细胞中，CMG是通过涉及36种不同蛋白质的复杂的生物化学反应级联来组装和激活的。由斯宾诺莎奖得主NynkeDekker教授领导的一组代尔夫特大学研究人员与弗朗西斯-克里克研究所小组负责人JohnDiffley博士合作，开发了一种在细胞外进行这一严格控制的过程并测量单个CMG分子马达运动的方法。研究人员从细胞中提取了所有36种蛋白质，在DNA上建立起CMG。通过将荧光标签附着在一些蛋白质上，他们可以在荧光显微镜下直接观察CMG分子马达的运动。"通过这种新方法，我们能够观察到从无到有的单个CMG的运动。我们用光学镊子夹住含有CMG的DNA不动，以便于观察，然后拍摄CMG沿DNA移动的影片。"RamírezMontero解释说："通过这种方式，我们可以首次在单分子水平上测量其运动。"CMG马达沿着一个由光学陷阱固定的DNA分子移动的例子。资料来源：摘自RamírezMontero,etal.,NatureCommunications,2023。利用他们自下而上的方法，结合尖端的生物化学和生物物理学，该研究小组首次能够直接看到从头开始组装的单个CMG马达的运动，并以前所未有的分辨率测量这种运动。此外，他们还意外地发现，当一种叫做ATP的关键分子不存在时，CMG可以沿着DNA随机移动；此外，他们还表明，随后ATP的重新结合使得CMG能够紧紧抓住DNA，从而停止其随机运动。这种停止是很重要的，因为它可能促进了CMG的激活，这是启动DNA复制的一个关键过程。这项工作将为进一步的研究铺平道路，这些研究可能会发现DNA复制中关键过程的未知细节。这些发现反过来可以让我们更接近了解细胞如何在每次细胞分裂时忠实地传递它们的遗传信息，以及更好地了解这一过程中可能导致遗传疾病或癌症发展的错误。生物系统乍看之下可能非常复杂和混乱，但通过在这种分辨率下观察它们，我们可以理解它们背后简单而优雅的物理学。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355739.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355739.htm

遗传学研究揭示了美丽的日本珍珠牡蛎背后的“分子指纹”

遗传学研究揭示了美丽的日本珍珠牡蛎背后的“分子指纹”现在，研究人员已经构建了一个高质量的、染色体规模的珍珠牡蛎基因组，他们希望可以用它来寻找有弹性的品系。这项研究是由冲绳科学与技术研究所（OIST）的科学家与其他一些研究机构合作进行的，包括K.MIKIMOTO&CO.,LTD、珍珠研究所和日本水产研究与教育机构，最近发表在DNA研究杂志上。"建立基因组是非常重要的，"两位第一作者之一，OIST海洋基因组学部门的工作人员科学家竹内嵩博士说。"基因组是一个生物体的全套基因--其中许多是生存所必需的。有了完整的基因序列，我们可以做许多实验，并回答围绕免疫和珍珠如何形成的问题。"2012年，竹内博士和他的合作者发表了日本珍珠牡蛎（Pinctadafucata）的基因组草案，这是第一批组装的软体动物基因组之一。他们继续进行基因组测序，以建立一个更高质量的、染色体规模的基因组装配。牡蛎的基因组由14对染色体组成，从父母双方各继承了一套。每对染色体的两条染色体携带几乎相同的基因，但如果多样化的基因组合有利于它们的生存，就会有细微的差别。传统上，当一个基因组被测序时，研究人员将这对染色体合并在一起。这对实验室动物很有效，因为它们的一对染色体之间通常有几乎相同的遗传信息。但是对于野生动物来说，一对染色体之间存在相当数量的基因变异，这种方法会导致信息的损失。在这项研究中，研究人员决定在对基因组测序时不合并染色体。相反，他们对两套染色体进行了测序--这是一种非常不常见的方法。事实上，这可能是第一个专注于海洋无脊椎动物的研究，使用这种方法。由于珍珠牡蛎有14对染色体，因此它们总共有28条，OIST的研究人员藤江学和真弓川满使用最先进的技术对基因组进行了排序。另一位第一作者，前OIST生态和进化基因组学算法的博士后学者、现任职于东京大学的铃木义彦博士和竹内博士重建了所有28条染色体，并发现了一对染色体--第9对染色体之间的关键差异。值得注意的是，这些基因中有许多都与免疫力有关。"一对染色体上的不同基因是一个重要的发现，因为这些蛋白质可以识别不同类型的传染病，"竹内博士说。他指出，当动物被养殖时，往往有一个品系有更高的存活率或产生更漂亮的珍珠。养殖者往往用这种品系繁殖两只动物，但这导致了近亲繁殖，减少了遗传多样性。研究人员发现，在连续三个近亲繁殖周期后，遗传多样性明显减少。如果这种多样性减少发生在与免疫力有关的基因的染色体区域，就会影响动物的免疫力。因此，保持水产养殖种群的基因组多样性是很重要的。这项研究得到了生物导向技术研究促进机构项目的资助，这是一个关于下一代技术先进研究和开发的特别计划项目。渡边修吾教授（北里大学客座教授，东京大学名誉教授）的评论：130年前，日本的御木本幸吉在世界范围内首次开发了养殖珍珠。即使在今天，它们仍然是日本生产的第二大出口海产品，仅次于扇贝。然而，日本珍珠养殖的历史一直是与养殖环境中的疾病作斗争。1996年出现的红色变色病造成的损害特别严重。日本的养殖珍珠的产量已经明显下降。近年来，由于病毒引起的疾病的传播，珍珠养殖业再次面临重大问题。虽然疾病的原因和对策的细节尚未确定，但有学者指出，日本的珍珠养殖业可能由于近亲繁殖具有优良性状的珍珠牡蛎而导致基因退化，从而难以应对各种环境变化和病原体的出现。这项研究的结果揭示了日本珍珠养殖的这一隐忧，并具有重要的工业意义。此外，许多参与免疫系统的基因也已被确定。这也为珍珠形成之谜本身提供了启示，即为什么珍珠牡蛎可以形成珍珠层以应对外部引入的异物。由日本珍珠牡蛎生产的Akoya珍珠以其独特和优雅的光泽吸引了来自世界各地的人们，这在其他珍珠牡蛎品种生产的珍珠中是看不到的。本研究有望成为对这一特性进行遗传阐释的开始。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335783.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335783.htm