科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片摄入细菌（绿色荧光）的巨噬细胞（红色荧光染色）图片来源：Rehman实验室最近的研究表明，巨噬细胞可以保留反复接触病原体的记忆，这种记忆被称为"训练有素的免疫力"。伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员调查了肺泡巨噬细胞"训练"应对感染的能力。为了测试肺泡巨噬细胞训练有素的免疫能力，研究人员用吸入的细菌毒素脂多糖（LPS）感染小鼠，诱发肺部炎症损伤，然后在七天和一个月后再注射一剂毒素。他们发现，在首次接触LPS后，肺泡巨噬细胞有助于减轻一周后第二次接触LPS所引起的炎症的严重程度。研究人员注意到，在第二次暴露72小时后，训练有素的肺泡巨噬细胞产生的抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的水平显著提高，而促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平却没有增加。细胞对毒素的记忆持续存在，即使在第一次接触毒素一个月后进行第二次接触也是如此。研究人员发现，训练有素的肺泡巨噬细胞在清除感染后积累的促炎细胞碎片方面变得非常有效。"清除这些碎片非常重要，因为它们的持续存在会引发免疫系统继续做出反应，从而加剧炎症，"该研究的通讯作者贾利斯-雷曼（JaleesRehman）说。研究人员接下来用铜绿假单胞菌感染小鼠，这种细菌可导致人类肺炎。研究人员给小鼠鼻内注射了亚致死剂量的细菌。与LPS实验中的结果一致，经过铜绿假单胞菌训练的小鼠肺泡巨噬细胞水平明显较高，而中性粒细胞（最先被招募到炎症部位的免疫细胞）则较少，这表明经过训练的细胞抑制了炎症损伤的程度。肺泡巨噬细胞有几个独特之处。它们从小到大都存在于我们的肺部。虽然它们会在对抗感染时死亡，但也能从存活的细胞中再生。它们还能将表观遗传信息传递给后代。研究人员说，这意味着新的巨噬细胞可以保留以前感染的记忆。研究人员说，由于聚集在肺部的细胞碎片并不只针对一种感染类型，因此训练有素的肺泡巨噬细胞可能会降低由不同疾病引起的急性肺损伤的风险。除了治疗肺部疾病，这些细胞还有可能成为细胞疗法的重要补充，从而限制1型糖尿病等自身免疫性疾病或器官移植中的炎症损伤。由于其他器官也有巨噬细胞，未来的研究可能会探索这些细胞是否也会受到初始感染的训练。这项研究发表在《实验医学杂志》（JournalofExperimentalMedicine）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379423.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379423.htm

科学家发现清除细胞记忆的"绝妙"方法 可更好地将细胞重编程为干细胞

科学家发现清除细胞记忆的"绝妙"方法可更好地将细胞重编程为干细胞科学家们开发出一种革命性的技术，称为"瞬时无处理（TNT）重编程"。这种方法可以对人体细胞进行重编程，使其更接近胚胎干细胞，从而解决再生医学中一个长期存在的问题。该团队的突破有望为细胞疗法和研究设定新标准。(人类iPS细胞）。细胞重编程的历史与挑战2000年代中期，人们发现，人体的非生殖成体细胞（称为"体细胞"）可以被人为地重新编程为类似胚胎干细胞（ES）的状态，从而有能力生成人体的任何细胞，这是一项革命性的进步。将人类体细胞（如皮肤细胞）人工重编程为这些所谓的诱导多能干细胞（iPS）的变革性能力，提供了一种制造基本上无限供应的ES样细胞的方法。这在疾病建模、药物筛选和细胞疗法中有着广泛的应用。李斯特教授说："然而，传统重编程过程中一直存在的一个问题是，iPS细胞会保留其原始体细胞状态的表观遗传记忆，以及其他表观遗传异常。这会造成iPS细胞和它们应该模仿的ES细胞以及随后从它们衍生出来的特化细胞之间的功能差异，从而限制了它们的使用"。介绍TNT重编程技术莫纳什生物医学发现研究所的何塞-波罗教授解释说，他们现在已经开发出一种新方法，称为瞬时无处理（TNT）重编程，可以模拟胚胎发育早期发生的细胞表观基因组重置。他说："这大大减少了iPS细胞和ES细胞之间的差异，最大限度地提高了人类iPS细胞的应用效果。"来自西澳大学哈里-珀金斯研究所（HarryPerkinsInstitute）和泰勒森儿童研究所（TelethonKidsInstitute）的计算科学家萨姆-巴克贝里（SamBuckberry）博士是这项研究的共同第一作者，他说，通过研究体细胞表观基因组在整个重编程过程中的变化，他们准确地找到了表观遗传畸变出现的时间，并引入了一个新的表观基因组重置步骤，以避免这些畸变并消除记忆。这项研究的带头人、干细胞科学家刘晓东博士说，新的人类TNT-iPS细胞在分子和功能上都比传统重编程技术产生的细胞更接近人类ES细胞。TNT方法的改进结果第一作者之一、西澳大学哈里-珀金斯研究所的细胞生物学家丹尼尔-波普博士说，用TNT方法产生的iPS细胞比用标准方法产生的iPS细胞更好地分化成许多其他细胞，如神经元祖细胞。第一作者之一、莫纳什大学学生谭佳（音译）说，研究小组的TNT方法是一种"炸药"。"它解决了与传统生成的iPS细胞相关的问题，如果不解决这些问题，从长远来看可能会给细胞疗法带来严重的不利后果。"未来影响与研究波罗教授说，尽管他们取得了突破性进展，但iPS表观基因组畸变及其纠正的确切分子机制还不完全清楚。要了解这些机制，还需要进一步的研究。李斯特教授说："我们预测，TNT重编程将为细胞疗法和生物医学研究建立一个新的基准，并大大推动其进展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1378327.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1378327.htm

带有免疫细胞的迷你结肠可能带来个性化疾病疗法

带有免疫细胞的迷你结肠可能带来个性化疾病疗法豪尔赫-穆内拉博士在他位于麻省医疗中心的实验室中对健康器官及其疾病状态的研究对于我们了解这两者以及开发新的有效治疗方法至关重要。微型三维器官（或称类器官）可用于在与实物非常相似的组织中研究疾病机制。然而，许多器官组织都缺少一个大多数器官都具备的重要组成部分：与免疫系统的连接。现在，南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的研究人员与辛辛那提儿童医院医学中心合作，开发出了一种带有免疫细胞的结肠类器官，从而解决了这一问题。"我们认为这种新模型意义重大，因为大多数胃肠道疾病都涉及免疫系统和炎症。"胃肠道中存在着多种多样的免疫细胞群。大多数肠道疾病，尤其是炎症性肠病（IBD），都与免疫系统有关，因此在进行研究时获得这些细胞非常重要。研究人员引导人类多能干细胞（hPSCs）分化，生成人类结肠器官组织。这些细胞自我组织成与天然肠道组织相似的层，并共同发育出多种免疫细胞，包括产生功能性巨噬细胞的生血内皮样细胞。巨噬细胞是一种特化的免疫细胞，除了引发、维持和消除炎症外，还能感知病原体并对其做出反应。该研究的通讯作者詹姆斯-威尔斯（JamesWells）说："重要的是，这些免疫细胞与人体内的免疫细胞几乎相同，它们能够检测致病细菌并将其清除。对于旨在确定未来治疗肠道疾病和其他影响胃肠道疾病的疗法的研究来说，这是重要的一步。"研究人员说，他们的迷你结肠更接近人类结肠。豪尔赫-穆内拉博士说："它们（器官组织）不仅包含结肠内壁，还包含支持细胞，甚至一些与结肠其他组织一起生长的免疫细胞。我们制作了一个更完整的人体类器官系统，可以用来模拟结肠炎症。"研究人员认为，经过进一步开发，他们的新型类器官可用于帮助对结肠疾病进行个性化治疗。例如，这些类器官可以利用早期IBD患者的血液生成，并在进行治疗前用来测试治疗是否有效。这项研究发表在《细胞干细胞》（CellStemCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398561.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398561.htm

"神奇鸡尾酒"在实验室中生成肺部最关键的免疫细胞

"神奇鸡尾酒"在实验室中生成肺部最关键的免疫细胞用透射电子显微镜观察肺泡巨噬细胞样细胞的细节。图片来源：TexasBiomed巨噬细胞是免疫系统中的"吃豆人"，能吃掉人体各组织中的垃圾。尤其是肺泡巨噬细胞，它们居住在肺部气囊的内壁，那里是空气交换的场所。它们通常是对抗侵入肺部深层的病原体（如SARS-CoV-2或导致肺结核的细菌）的最初免疫细胞。德克萨斯生物医学教授、医学博士LarrySchlesinger是发表在《mBio》杂志上论文的资深作者，他说："研究组织特异性细胞对于更好地了解健康和疾病的机制以及筛选潜在的新疗法至关重要。"博士后研究员苏珊塔-帕哈里（SusantaPahari）博士在COVID-19大流行期间开发出了产生肺泡巨噬细胞样(AML)细胞的神奇鸡尾酒。图片来源：德克萨斯生物医学公司新旧对比人类肺泡巨噬细胞的研究一直具有挑战性，因为它们位于肺部深处，很难接触到。通常情况下，它们是通过耗时且昂贵的肺部清洗收集的，这需要使用支气管镜穿过喉咙进入呼吸道收集液体样本。这种新模式从简单的抽血开始。分离出白细胞后，将其放入特氟隆罐中，并加入专门的细胞培养成分。再加入表面活性剂和三种不同的细胞因子蛋白，这些蛋白通常存在于肺泡内壁液中。"我们称之为"神奇鸡尾酒"，"德克萨斯生物医学公司博士后研究员、论文第一作者苏珊塔-帕哈里（SusantaPahari）博士说。"我们正在细胞培养中模拟肺泡环境。它让细胞以为自己是在肺部。"生成的肺泡巨噬细胞样细胞（左）与通过肺洗液收集的人类肺泡巨噬细胞（右）非常相似，而无需花费时间、费用和侵入性收集程序。资料来源：德克萨斯生物医学公司在六天内，细胞分化或转化为肺泡巨噬细胞样细胞。生成的细胞与从肺洗液中收集的人类肺泡巨噬细胞的基因相似度高达94%。德克萨斯生物医学公司团队证实，该模型可用于研究肺结核和COVID-19；细胞很容易吸收病原体。"开发出能够帮助研究界的东西是一件非常有意义的事情，"Pahari博士说。"我们已经收到了全球各地许多要求制定巨噬细胞培养方案的电子邮件。我们现在正在研究开发一种我们可以提供的试剂盒，让其他人更容易复制我们所做的工作。"支点与改进在某种程度上，这一进步是COVID-19大流行的副产品。当大流行袭来时，帕哈里博士无法轻易获得人类肺泡巨噬细胞，他的研究也因此停滞不前。于是，他转而专注于开发一种替代品。经过多年的反复试验，他终于确定了鸡尾酒中最有效的成分组合，并进行了基因测试和验证。该模型改进了施莱辛格博士实验室多年来用于制造人类巨噬细胞的标准方法。施莱辛格博士说："我们一直在使用源于人类单核细胞的巨噬细胞，它本身是一个很好的模型，但与独特的肺泡巨噬细胞并不十分相似。最终奏效的方法让人联想到生成成体诱导多能干细胞的过程，即把成体干细胞放入特定鸡尾酒中，帮助它们恢复到可以分化成全新组织的状态。我很高兴看到肺泡巨噬细胞样细胞的全部潜力，以及它们是否能被整合到下一代肺器官组织中。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373565.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373565.htm

研究发现上了年纪后人体免疫细胞会被次优细胞取代 难以抵抗病毒入侵者

研究发现上了年纪后人体免疫细胞会被次优细胞取代难以抵抗病毒入侵者研究发现，在老年期，我们的杀伤性T细胞会被次优版本所取代，从而难以抵抗病毒入侵者。杀伤性T细胞（又称CD8+或细胞毒性T细胞）拥有特殊的分子武器，能直接攻击和摧毁被病毒等外来入侵者感染的其他细胞。因此，它们在免疫系统中发挥着至关重要的作用。有关杀伤性T细胞作用的研究很多，但对它们如何在整个生命周期中进化和发挥作用却知之甚少。现在，在由彼得-多尔蒂感染与免疫研究所（PeterDohertyInstituteforInfectionandImmunity）和新南威尔士大学悉尼分校（UniversityofNewSouthWalesSydney）领导的一项研究中，研究人员对新生儿、学龄儿童、成年人和60岁及以上成年人体内杀伤性T细胞的差异进行了研究，以了解年龄如何影响我们对流感病毒的免疫力。该研究的第一作者卡罗琳-范德桑特（CarolienvandeSandt）说："根据以往的研究，我们预计老年人的杀伤性T细胞会因为疲惫或'沉睡'而变得不那么有效。然而，出乎我们意料的是，我们在儿童和成人身上检测到的非常有效的杀伤性T细胞在老年人身上似乎真的消失了，取而代之的是次优细胞。这几乎就好比你用菜刀取代了罗马士兵的宝剑，他们可以学会如何使用它，但它永远不会像宝剑那样高效。"研究人员发现，总杀伤性T细胞的数量在新生儿中最低，在儿童中增加，在成年期达到顶峰。而流感病毒特异性杀伤T细胞在新生儿和儿童中最少，在成人中达到高峰，在老年人中减少。他们对按年龄分类的细胞进行了基因表达分析，发现新生儿和儿童的流感特异性杀伤T细胞在基因上与老年人相似。但是，与维持免疫控制、抗炎细胞因子和控制T细胞分化有关的标记物在成人流感特异性T细胞中高度表达，在儿童和老年人中不太明显，而在新生儿中则不存在。vandeSandt说："这项研究最引人入胜的发现之一是，这些识别流感病毒能力较低的细胞显示出与新生儿中发现的T细胞非常相似的基因特征。"研究人员说，他们的这一世界首次发现极大地促进了我们对免疫力如何随生命周期变化的理解，并有可能推动疫苗的开发。"我们的研究结果表明，如果我们想通过接种疫苗来增强杀伤性T细胞，那么接种疫苗的时机可能对维持这些最佳杀伤性T细胞直至老年起着至关重要的作用，"该研究的通讯作者凯瑟琳-凯齐耶斯卡（KatherineKedzierska）说。"这项研究是老年免疫研究的一个转折点。它具有深远的意义，为开发更好的疫苗和针对不同年龄组的疗法提供了新的可能性。"这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386387.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386387.htm

科学家发现血液免疫细胞的意想不到的功能

科学家发现血液免疫细胞的意想不到的功能这幅插图显示了血液单核细胞的新功能，即它们在分化成巨噬细胞之前在组织中增殖的能力，巨噬细胞是在维持身体平衡和健康方面起重要作用的免疫细胞。列日大学GIGA研究所的一个研究小组发现，健康人中被称为单核细胞的特定血液免疫细胞也拥有增殖能力。它们的目的是补充组织巨噬细胞，而巨噬细胞对我们身体的正常运作至关重要。这些发现最近发表在《自然免疫学》杂志上。人类所属的复杂多细胞生物体的形成，需要从有限的原生细胞中产生数十亿个细胞，这些细胞首先增殖，然后在组装成组织和器官时获得特定的形态和功能。已有的知识表明，构成生物体的大多数细胞来自所谓的"干"细胞，这些细胞通过一个称为有丝分裂的过程进行分裂，以产生更多的细胞。然后这些细胞停止增殖，进行专业化分化，形成肌肉、大脑、骨骼、免疫细胞等等。当增殖不再受到适当调节时，这可能导致各种疾病的发展，其中癌症代表了最突出的例子。在《自然-免疫学》上发表的一项研究中，托马斯-马里查尔教授（ULiège教授，WEL研究所的Welbio调查员）和他来自ULiègeGIGA研究所的团队发现，这种增殖能力不仅限于干细胞，而且也是血液免疫细胞（单核细胞）的一种尚不清楚的功能。事实上，血液中的单核细胞以前被认为是分化的细胞，能够增殖并在组织中产生一个单核细胞池，以便产生巨噬细胞，巨噬细胞是重要的免疫细胞，保护我们免受微生物的侵害，支持我们器官的正常运作。"这是一个重大的基本发现，它改变了我们对细胞增殖参与构成和维护我们的免疫系统的概念，"该研究的主任ThomasMarichal解释说。"我们的发现还表明，从血液单核细胞计数中可以得出的信息，即在血液测试期间进行的传统计数，只能反映组织层面上发生的少量情况，例如在'感染或炎症'期间，因为单核细胞在进入组织时可以增殖。"他还补充说："幸运的是，这种增殖得到了极好的控制，不会导致肿瘤的发生。它只有一个目标：尽可能有效地让填充在我们组织中的免疫细胞：巨噬细胞得到替换"。这项由WEL研究所（WELRI-Welbio）和欧洲研究理事会资助的发现，得益于新工具的开发和创新技术的使用。"这项研究是技术进步如何推动突破性科学发现的一个典型例子。仅仅在10年前，如果不是不可能的话，要以这样的分辨率研究这个增殖的单核细胞群是非常困难的。这需要使用最近在GIGA研究所获得的最先进的设备，生成复杂的基因组数据和非常复杂的生物信息学分析。"这项研究为未来的调查铺平了道路，这些调查将评估为治疗目的操纵或控制单核细胞增殖的可能性，以利于增强健康。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1360757.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1360757.htm