骨痛热症病毒通过蚊子唾液削弱人体免疫系统

骨痛热症病毒通过蚊子唾液削弱人体免疫系统一项新研究显示，携带骨痛热症病毒的蚊子唾液含有病毒分泌的一种物质，能削弱人体免疫系统，使人更容易染上骨痛热症。新华社报道，由美国弗吉尼亚大学等多家机构的人员组成的国际科研团队报告说，这种物质被称为“黄病毒亚基因组核糖核酸”（sfRNA），由骨痛热症病毒制造，躲在蚊子唾液里的细胞外囊泡中，通过蚊子叮咬潜入人体，抑制免疫预警机制，为病毒开路。相关论文日前发表在美国《公共科学图书馆·病原体》杂志上。细胞外囊泡是细胞释放的微小囊泡，有着脂质外膜，内部包含多种生物活性分子。研究人员说，感染血清2型骨痛热症病毒的埃及伊蚊唾液中，sfRNA的含量非常高，这些分子位于细胞外囊泡中，试验表明囊泡的膜起着保护作用，避免生物体内广泛存在的核糖核酸酶将sfRNA分解。用人体细胞进行的试验显示，sfRNA会抑制干扰素的作用，从而促进病毒增殖。干扰素由受感染的细胞释放，向周围未感染的细胞发出警告，使其激活防御机制。研究人员说，这一发现有助于解释骨痛热症传播为何如此容易，为抑制其传播提供新思路。骨痛热症是由骨痛热症病毒引发的急性传染病，主要通过蚊媒特别是埃及伊蚊传播，多在热带与亚热带地区流行，典型症状包括持续发热、头痛、肌肉痛、关节痛等，严重时可致死亡。全世界约一半人口面临感染风险，每年感染人数约4亿。目前尚无针对骨痛热症的有效疗法，主要通过防止蚊虫叮咬来预防。

科学家发现抑制唇疱疹病毒传播的分子

科学家发现抑制唇疱疹病毒传播的分子许多成年人都感染过1型单纯疱疹病毒（HSV-1），这是一种终身性疾病，通常表现为恼人的唇疱疹，但也有可能导致更严重的脑部或眼部感染，尽管这种情况很少见。以前的研究已提出证据，证明肝聚糖酶（HPSE）与HSV-1、其他病毒和癌症的传播有关。硫酸肝素存在于每个组织的细胞外基质（ECM）和几乎每个细胞的表面，负责调节细胞与细胞之间的相互作用并维持ECM的健康。已知唯一能分解或裂解硫酸肝素的酶是HPSE。正常情况下，它以受控方式进行分解，释放出身体其他部位生物过程所需的分子。但是，硫酸肝素也在许多病毒（包括HSV-1）的细胞进入和释放过程中发挥作用，HPSE的过度表达和不受控制的硫酸肝素裂解会导致细胞异常活化和严重的组织损伤。由于HPSE在协助病毒和癌症传播方面的作用，研究人员一直致力于开发一种抑制HPSE的方法。现在，伊利诺伊大学芝加哥分校领导的研究人员发现了一种抑制HSV-1传播的分子，使我们离有效治疗病毒和癌症更近了一步。该研究的通讯作者迪帕克-舒克拉（DeepakShukla）说："我们展示了这种抑制剂对疱疹病毒的作用，但它有可能用于各种疾病。"在之前的一项研究中，研究人员确定了HSV-1如何调节硫酸肝素的合成以优化感染和病毒传播。在目前的研究中，他们设计并合成了不同的糖类，并评估了它们抑制HPSE活性的能力。糖类是碳水化合物的组成单位，根据组成它们的单体数量进行分类。例如，两个单糖（单糖）结合在一起就形成了双糖，而寡糖则包含2到10个单糖。由于HSV-1可引起眼部疱疹或疱疹性角膜炎（一种眼部角膜感染），研究人员对感染了病毒的人类角膜上皮细胞进行了各种糖的测试。在感染HSV-1之前或同时给予这些化合物，他们发现，使用六糖和八糖处理后，样本中的细胞外病毒数量大幅减少，病毒传播也受到抑制。在检查用这些糖处理过的细胞时，研究人员观察到表面硫酸肝素的水平大幅提高，与未感染HSV-1的细胞相似。研究人员还发现，细胞的迁移能力明显增强，这表明伤口愈合能力有所提高，研究人员认为这是六糖和八糖的抗病毒活性所致。根据研究结果，研究人员得出结论，这些糖化合物具有双重作用模式，既能阻止病毒进入细胞，又能阻止病毒释放。由于HPSE在促进细胞存活的活动中发挥作用，以往开发HPSE抑制剂的尝试都遇到了毒性问题。在这里，研究人员没有发现有效化合物对角膜细胞有毒性的证据。此外，HPSE抑制剂通常是一种肝素类药物，用于防止血液凝固，因此可能导致出血。由于研究人员使用的六糖和八糖不含有对激活肝素抗凝活性至关重要的双糖单位，因此出血不是问题。研究人员说："抑制角膜细胞中的HPSE对伤口愈合和调节眼部炎症非常重要。总之，这些观察结果表明，HPSE抑制剂可以防止病毒释放并随后扩散到其他细胞和组织"。研究人员说，在他们的HPSE抑制剂准备用于临床之前，还有很多工作要做。尽管如此，这是开发治疗HSV-1、其他病毒和癌症的新型疗法的重要一步。这项研究发表在《AngewandteChemie》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1383325.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1383325.htm

新冠口服抗病毒药物Ensitrelvir获准在日本使用

新冠口服抗病毒药物Ensitrelvir获准在日本使用这种新的抗病毒药物是由北海道大学的研究人员和日本一家大型制药公司盐野义合作开发的。这种药物被称为蛋白酶抑制剂，致力于阻断SARS-CoV-2复制所需的一种关键酶的活动。辉瑞公司著名的COVID-19抗病毒药物Paxlovid也是一种蛋白酶抑制剂。然而，ensitrelvir的工作方式有些不同，使其成为第一个进入临床使用的"非肽类"和"非共价"口服蛋白酶抑制剂。这意味着ensitrelvir比Paxlovid具有更高的生物利用度和更长的半衰期。因此，ensitrelvir只需每天服用一次，而且不需要搭配利托那韦，利托那韦是添加到Paxlovid配方中的第二种药物，用于减缓蛋白酶抑制剂的代谢。盐野义公司最初是在2月份向日本监管机构提出申请的，当时其在亚洲的2/3期试验的第一批数据开始陆续出现。当时，该国卫生当局暂停了授权，要求提供更多的试验数据。到9月底，盐野义宣布它已经达到了其主要的3期测试揭盲时刻，表明与安慰剂相比，该抗病毒药物成功地将病人的症状期缩短了24小时。该试验还表明，与安慰剂相比，抗病毒药物在治疗的第四天显著降低了病毒RNA载量水平。与其他在大流行病早期阶段进行的抗病毒3期试验不同，ensitrelvir是在Omicron为主的传播期，在主要接种疫苗的人群中进行了测试。因此，研究人员不再以住院和死亡作为主要衡量标准，而是转向观察病人的症状需要多长时间才能缓解。虽然位于亚洲的3期试验的初步结果已经足以让日本卫生当局紧急批准这种抗病毒药物，但其他国际监管机构可能正在等待今年早些时候启动的一项大型全球3期试验的数据。这项名为Activ-2D的多中心试验横跨欧洲、南美洲、北美洲、非洲和亚洲。大约1500名参与者将被招募，服用为期五天的ensitrelvir或安慰剂。与Paxlovid一样，治疗必须在症状出现的头五天内开始。与之前的第三阶段试验一样，主要终点将涉及跟踪症状解决的时间。Activ-2D试验的首席调查员AnnieLuetkemeyer说，与Paxlovid相比，ensitrelvir的价值在于它只是一种单片药，每天服用一次，相比辉瑞的药物要方便许多。Luetkemeyer在8月首次宣布该试验时说："S-217622[ensitrelvir]有可能简化COVID-19的治疗，因为它每天服用一次，无需增效助剂。由于COVID-19仍然是全球关注的一个主要问题，我们需要增加我们的治疗选择。我们希望S-217622将成为COVID-19治疗工具箱的一个重要补充"。ensitrelvir的到来标志着继辉瑞公司的Paxlovid和默克公司的molnupiravir之后第三个进入临床使用的SARS-CoV-2抗病毒药物。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333645.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333645.htm

COVID Moonshot联合研究发现治疗COVID-19的新型抗病毒药物

COVIDMoonshot联合研究发现治疗COVID-19的新型抗病毒药物尽管该研究小组的工作自2020年3月成立以来一直免费提供，但COVIDMoonshot联盟终于正式报告了其成果。这是一项以SARS-CoV-2病毒为目标的开放科学、众包和无专利的药物发现活动，它已经获得了大量关于病毒主要蛋白酶的数据，其中包括可能为开发更好的新疗法铺平道路的见解。布莱恩-肖切特（BrianShoichet）和查尔斯-克雷克（CharlesCraik）在一篇相关的《视角》文章中写道："考虑到药物审批的时限和挑战，[这些研究人员]描述的先导疗法可能无法及时影响当前的大流行病。"尽管如此，这些化合物和用于鉴定它们的技术很可能会在未来影响人类健康"。这项新颖的合作包括来自25个国家47个学术和工业组织的200多名志愿科学家。梅丽莎及其同事写道："COVIDMoonshot提供了一个开放科学药物发现的范例，从而推动了传染病药物发现的进步--这是一个对公众具有重大意义的研究领域，但私营部门对该领域的资助却长期不足。"由于SARS-CoVB-2主要蛋白酶(Mpro)在病毒复制中的重要作用，它是抗病毒开发的一个有吸引力的目标。目前的SARS-CoV-2Mpro抑制剂药物，如从Paxlovid和Xocova等已有的抗病毒产品线中提取的药物，已经在临床上取得了成功。然而，这些化合物的使用仍然相对有限，其拟肽和共价支架给合成和用药带来了问题。Boby等人在本文中描述了一种新型、非共价、非肽类抑制剂支架的发现，这种支架在化学上有别于目前的Mpro抑制剂。Boby等人利用众包方法和全球数百人的专业知识，描述了他们的开放科学药物发现活动，其中包括机器学习、分子模拟、高通量结构生物学和化学，以绘制出SARS-CoV-2主要蛋白酶及其生化活性的详细结构图。在COVIDMoonshot联合会设计的18,000多种化合物中，作者发现了几种非共价、非拟肽抑制剂，包括一种具有良好生物利用度、安全性和抗病毒活性的先导化合物。该项目的所有化合物设计都已公开共享，为未来的抗冠状病毒药物发现创建了一个丰富、开放和无知识产权的知识库。相关文献：DOI:10.1126/science.abo7201编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404811.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404811.htm

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开 为新的抗病毒药物铺平道路

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开为新的抗病毒药物铺平道路西奈山伊坎医学院的一个研究小组获得了一种对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）的生存至关重要的酶的高分辨率晶体结构。这一发现可能有助于开发急需的新的抗病毒药物，以对抗当前和未来的冠状病毒。这种被称为nsp14的酶包含一个至关重要的区域，即RNA甲基转移酶结构域。科学界以前曾试图对其三维晶体结构进行鉴定，但这一区域一直未被发现。发表在9月8日《自然-结构与分子生物学》网络版上的一篇论文描述了这一创新过程。高级作者AneelAggarwal博士说：“能够在高分辨率下可视化nsp14的甲基转移酶域的形状，使我们对如何设计适合其活性位点的小分子，从而抑制其基本化学成分有了深入的了解。”他是西奈山伊坎医学院的药理学教授。“有了这些结构信息，并与药物化学家和病毒学家合作，我们现在可以设计小分子抑制剂，将其添加到抗病毒药物家族中，与疫苗携手对抗SARS-CoV-2。”针对SARS-CoV-2关键酶的处方抗病毒药物包括针对主要蛋白酶（MPro）酶的Nirmatrelvir，以及针对RNA聚合酶（nsp12）酶的Molnupiravir和瑞德西韦（Remdesivir）。开发针对不同酶活性的新抗病毒药物的研究一直在世界各地的实验室中加速进行，而西奈山的发现大大增加了这一努力。Aggarwal博士说：“推动我们工作的部分原因是在治疗艾滋病毒过程中获得的知识--你通常需要一种‘鸡尾酒’抑制剂来对病毒产生最大影响。”西奈山研究小组实际上开发了三种nsp14的晶体结构，每种结构都有不同的辅助因子。从这些结构中，他们确定了设计抗病毒药物的最佳支架，用于抑制RNA甲基转移酶的活动，该酶能够使病毒生存，而病毒需要这种活动。根据他们的方案，抗病毒药物将取代天然辅助因子S-腺苷蛋氨酸的位置，从而阻止甲基转移酶化学反应的发生。研究人员所阐明的晶体结构已向公众开放。它们现在可以作为全球生物化学家和病毒学家设计这些化合物的指南。使得这一发现成为可能的是科学家们有能力清除一个障碍，这个障碍在过去曾阻止其他人创建nsp14甲基转移酶域的三维晶体。“我们采用了一种被称为融合辅助结晶的方法，”研究主要作者JitheshKottur博士解释说。他是西奈山伊坎医学院的博士后研究员，也是一名晶体学家和生物化学家。“这涉及到将酶与另一种帮助它结晶的小蛋白质融合。”Aggarwal博士是一位国际公认的结构生物学家。他强调了他所在领域的研究人员对一种导致全球数百万人死亡的病毒进行持续调查工作的重要性。他说：“这种病毒进化得如此之快，以至于它可以对现在可用的抗病毒药物产生抗药性，这就是我们需要继续开发新的药物的原因。由于nsp14在各种冠状病毒及其变体中的序列高度保守（这意味着它不会发生太大的变异），我们的研究将有助于为现在和未来的冠状病毒爆发设计广谱抗病毒药物。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314145.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314145.htm

研究人员利用重新设计的药物给可导致人类癌症的爱泼斯坦-巴尔病毒踩刹车

研究人员利用重新设计的药物给可导致人类癌症的爱泼斯坦-巴尔病毒踩刹车两个爱泼斯坦巴氏病毒病毒（病毒颗粒）的电子显微镜图像显示了圆形的囊壳松散地包裹着遗传物质60年前，病理学家安东尼-爱泼斯坦（AnthonyEpstein）和病毒学家伊冯娜-巴尔（YvonneBarr）宣布发现了一种病毒，从此这种病毒便以他们的名字命名。爱泼斯坦-巴尔病毒创造了科学史上第一个被证实能导致人类癌症的病毒。爱泼斯坦和巴尔从肿瘤组织中分离出了这种属于疱疹病毒家族的病原体，并在随后的实验中证明了它的致癌潜力。大多数人都是EB病毒携带者：90%的成年人都感染了这种病毒，但通常不会出现任何症状，也不会因此生病。大约50%的人在五岁前感染，但很多人直到青春期才感染。急性病毒感染可引起腺热病，也被称为"接吻病"，感染者可数月无法工作。除了致癌特性外，这种病原体还被怀疑与多发性硬化症等自身免疫性疾病的发病有关。迄今为止，还没有任何药物或经批准的疫苗能够专门抑制体内的EBV。现在，巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的一个研究小组报告了一个很有希望的起点，可以为EB病毒踩刹车。他们的研究成果今天（5月23日）发表在《科学》杂志上。克里斯托夫-赫斯（ChristophHess）教授领导的研究人员破译了感染EBV的免疫细胞（即所谓的B细胞）是如何重新编程的。这一过程被称为"转化"，它是使感染变为慢性并导致癌症等后续疾病的必要条件。具体来说，研究小组发现，病毒会触发受感染的细胞加速产生一种名为IDO1的酶。这最终导致受感染细胞的发电厂--线粒体--产生更多能量。反过来，EB病毒以这种方式对B细胞进行重编程时，新陈代谢的增加和B细胞的快速增殖也需要这种额外的能量。在临床上，研究人员重点研究了一组在器官移植后患上由EBV引发的血癌的病人。为了防止移植器官被排斥，必须使用药物削弱免疫系统。这反过来又使EB病毒更容易占据上风，引发血癌，即移植后淋巴瘤。在这篇现已发表的论文中，研究人员发现，EB病毒在移植后淋巴瘤确诊前几个月就已经上调了IDO1酶。这一发现可能有助于开发该疾病的生物标志物。"以前开发IDO1抑制剂是希望它们能帮助治疗已确诊的癌症，但不幸的是，事实并非如此。换句话说，已经有针对这种酶的抑制剂通过了临床测试，"ChristophHess解释说。因此，这类药物现在可能会获得第二次机会，应用于抑制EB病毒感染，从而治疗EB病毒相关疾病。事实上，在小鼠实验中，用这些药物抑制IDO1可以减少B细胞的转化，从而减少病毒载量和淋巴瘤的发展。""在移植患者中，标准做法是使用抗各种病毒的药物。"Hess说："到目前为止，还没有任何专门用于预防或治疗Epstein-Barr病毒相关疾病的药物。"更多信息：BojanaMüller-Durovic等人，针对EBV的代谢依赖性可阻碍B细胞转化，《科学》（2024年）DOI:10.1126/science.adk4898.www.science.org/doi/10.1126/science.adk4898编译自/medicalxpress...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432117.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432117.htm