"开创性 "的研究基因编辑免疫细胞以针对癌症

"开创性"的研究基因编辑免疫细胞以针对癌症这项研究被一位研究报告的合著者描述为"有史以来在临床上尝试的最复杂的疗法"，它首次将几种不同的尖端技术结合起来。这个过程首先从每个病人身上提取血液和肿瘤样本，目的是找出肿瘤所特有的DNA突变。一旦分离出癌症突变，研究人员就会使用新的算法来确定哪些特定的突变最有可能引发免疫T细胞的有效反应。然后每个病人提供更多的血液样本，从中研究免疫T细胞，以找到具有受体的特定细胞，这些受体最能针对所需的癌症突变目标。在一个平均需要至少六个月的复杂实验室工作的过程中，研究人员为每位患者确定了三种癌症特异性T细胞受体。然后，研究人员使用CRISPR基因编辑技术，对每位患者现有的T细胞进行改造，使其携带这些特定受体。这个最初的第一期安全试验招募了16名患者。只有两名患者在随后输注CRISPR编辑的T细胞时出现了不良反应，这两个案例的处理都没有大的问题。该试验主要被设计为剂量递增练习，以评估治疗的安全性。尽管如此，研究人员确实注意到16名参与者中的5人均表现出了肿瘤生长的减缓。该研究的共同作者AntoniRibas在接受《自然》杂志采访时说，试验中使用的剂量非常低，因此他相信随着技术的优化，疗效将在未来得到改善。"这项研究证明了分离和克隆识别癌细胞突变的多种免疫细胞受体的可行性，利用单步非病毒精确基因组编辑同时敲除内源性免疫受体和敲入重定向的免疫受体。"Ribas说："以临床等级制造CRISPR工程T细胞，输注多达三种基因编辑的免疫细胞产品的安全性，以及基因编辑的免疫细胞对患者肿瘤的交通能力。"他总结了这一研究捆绑在一起的各种非凡的创新。与该研究无关的专家将该研究描述为"开创性"、"非凡"和"重要"。尽管临床反应有限，该研究是一个强大的概念证明，展示了一个潜在的未来，即免疫细胞可以通过基因改造来针对每个病人的特定癌症。伦敦癌症研究所的AsteroKlampatsa称这项研究提出的方法是"复杂的"和"令人鼓舞的"。但是Klampatsa确实指出了这种复杂的个性化疗法所面临的一个重大障碍--它不便宜也不容易生产。Klampatsa说："......开发这种疗法所需的时间、劳动和费用是巨大的，而且有风险。观察这种疗法是否会被应用于更大的试验，在那里疗效，但也可以进一步测试实验方案，这将是很有趣的。"早在2020年研究人员就证明了将CRISPR编辑的免疫T细胞传递给一小批癌症患者的安全性。之前的研究对免疫细胞进行了通用的编辑，旨在提高它们针对肿瘤的能力。这项新的研究将这项工作推向了一个更加个性化的方向，证明了T细胞如何能够被设计成以病人的特定癌症为中心。但考虑到每位患者的定制T细胞疗法需要近六个月的时间，要将其转化为一种可扩展的治疗方法，还有大量的工作要做。负责开发该疗法的PACTPharma公司的首席科学官StefanieMandl相信，这一过程可以变得更加高效。Mandl在接受《时代》杂志采访时说，还有一个潜在的中间地带，即不同癌症之间普遍共享的一些T细胞受体靶点可能会导致一种半定制的治疗，而不是专门为每一位患者量身定制。Mandl补充说："我们需要改善周转时间，提高整个过程的效率，而这是可以做到的。"这项新研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332705.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332705.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

利用癌细胞的突变 研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞

利用癌细胞的突变研究人员设计出了抗癌能力超过100倍的T细胞利用癌症自身的策略实现治疗的突破现在，加州大学旧金山分校和西北医学中心的科学家们可能已经找到了绕过这些限制的方法，即借用癌症本身的一些技巧。通过研究导致淋巴瘤的恶性T细胞的突变，他们找到了一种能赋予工程T细胞特殊效力的突变。研究小组将这种独特突变的基因植入正常人的T细胞，使其杀死癌细胞的能力提高了100多倍。这些T细胞在数月内一直在抑制肿瘤的生长，没有显示出中毒的迹象。目前的免疫疗法只对血液和骨髓中的癌症有效，而这种新方法却能杀死小鼠皮肤、肺和胃组织中的实体瘤。研究小组已经开始着手在人体内测试这种新方法。这项研究的合著者、微生物学和免疫学副教授科勒-罗伊巴尔（KoleRoybal）博士说，这一突破的灵感来自武术中的借力打力的原理。他说："我们利用赋予癌细胞持久力的突变，设计出了一种我们称之为'柔道T细胞疗法'的疗法，它能在肿瘤创造的恶劣环境中生存和发展。"该研究报告于2月7日发表在《自然》杂志上。隐藏在众目睽睽之下的解决方案事实证明，免疫学很难对付大多数癌症，因为实体瘤会创造一个专注于自我维持的环境，为了自身的利益而重新分配氧气和营养等资源。通常，癌症肿瘤会劫持人体的免疫系统，使其防御而非攻击癌症。这不仅损害了普通T细胞靶向癌细胞的能力，也削弱了免疫疗法中使用的工程T细胞的有效性，因为工程T细胞很快就会疲于应对肿瘤的防御。为了让免疫疗法在这些条件下发挥作用，"我们需要赋予健康的T细胞超出其自然能力的能力，"Roybal说，他同时也是格拉德斯通基因组免疫学研究所的成员。加州大学旧金山分校和西北大学的研究小组利用淋巴瘤患者的这种T细胞，筛选出71种突变，最终分离出一种既有效又无毒的突变，并对其进行了一系列严格的安全性测试。癌症治疗的新视野西北大学范伯格医学院医学皮肤病学、生物化学和分子遗传学副教授、医学博士JaehyukChoi说："这种方法比我们以前见过的任何方法都更有效。我们的发现使T细胞有能力杀死多种癌症类型，并有可能为预后不良的患者提供治疗，"他指出，由于细胞疗法在患者体内存活和生长，它们可以提供长期的抗癌免疫力。"在帕克癌症免疫疗法研究所（ParkerInstituteforCancerImmunotherapy）和风险投资公司Venrock的合作下，Roybal和Choi成立了一家新公司MoonlightBio，以实现他们"借力打力"法的潜力。他们的第一个项目是开发一种肺癌疗法，希望在未来几年内开始在人体内进行试验。"我们认为这是一个起点，"Roybal说。"关于如何增强这些细胞并使其适应不同类型的疾病，我们可以从大自然中学到很多东西"。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1420671.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1420671.htm

研究人员首次绘制狗表观基因组图谱

研究人员首次绘制狗表观基因组图谱由于狗的生物钟加快，寿命较短，与人类相比，它们可以充当瞭望者，对环境风险因素做出更快的反应，并提醒我们潜在的危险。但是，尽管我们与人类最好的朋友有着长期的关系，但我们缺乏狗的参考表观基因组。考虑到我们有如此多的共同点——环境、饮食、生活方式和接触传染源——这可能会告诉我们这些因素如何在基因上影响他们和我们，这有点令人失望。现在，首尔国立大学的研究人员填补了这一知识空白，首次创建了狗表观基因组的高质量参考图谱，为基因组学研究以及与人类和其他物种的比较研究提供了一种手段。研究人员以比格犬这一品种为对象，仔细检查了狗的11种主要组织：大脑（大脑和小脑）、乳腺、肺、肝脏、胃、脾、胰腺、肾、结肠和卵巢。然后，他们使用收集的遗传数据创建功能基因组注释，用有关结构或功能的描述信息标记DNA、RNA或蛋白质序列中的特定特征。他们将狗的表观基因组与现有的人类和小鼠表观基因组进行了比较，通过被命名为EpiCDog（狗表观基因组目录）的工作，研究人员发现了不同组织和物种之间共享的保守且动态的功能特征。最值得注意的是，狗的表观基因组被发现比小鼠的表观基因组更类似于人类的表观基因组，这表明基因的调控方式与人类健康和疾病的影响有相似之处。该研究的通讯作者Je-YoelCho表示：“这一突破性的表观基因组图谱可广泛用于研究不同的狗品种、深入研究癌症和疾病机制、进行跨物种比较研究，并对人类生命科学的进步做出重大贡献。”有趣的是，根据本月早些时候发表的一项研究，自然发生的犬类癌症与人类癌症具有显着的相似之处。研究发现，我们共有18个基因突变“热点”，这些突变很可能是癌症的原因。当前研究中研究人员的工作可以帮助发现人类和狗之间的这种重叠。研究人员表示，EpiCDog当然会让治疗我们四足朋友的兽医受益匪浅。Cho说：“这项工作也代表了兽医学领域基础研究的一个里程碑。这一突破使研究人员能够揭示表观遗传修饰对基因表达的影响，并为研究复杂疾病的潜在机制、推进狗的兽医诊断、治疗和个性化医疗方法开辟新途径。”研究人员计划开发EpiCDog以进一步推进狗的表观基因组学。该研究发表在《科学进展》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370203.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370203.htm

研究发现免疫细胞可以被用于治疗几乎所有的疾病

研究发现免疫细胞可以被用于治疗几乎所有的疾病传统上，人们认为Tregs是只存在于人体特定部位的专业细胞群。然而，英国剑桥大学科学家的一项新研究推翻了这一传统观点，对治疗引发免疫反应的各种疾病和损伤具有重要意义。大学病理学系的阿德里安-利斯顿（AdrianListon）教授是这项研究的通讯作者，他说："很难想象有哪种疾病、伤害或注射不涉及某种免疫反应，我们的发现确实改变了我们控制这种反应的方式。我们发现了免疫系统的新规则。这支'统一的治疗大军'无所不能--修复受伤的肌肉、让脂肪细胞对胰岛素做出更好的反应、让毛囊重新生长。想到我们可以用它来治疗如此广泛的疾病，这真是太棒了：它有可能被用于治疗几乎所有的疾病。"淋巴器官是免疫系统不可或缺的组成部分，负责制造淋巴细胞，这是一种包括T细胞在内的白细胞。T细胞在骨髓中开始生命，然后转移到胸腺（位于胸部中上部的器官），在那里成熟为特化亚群，包括Tregs。一旦完全成熟，T细胞就会输出到外周淋巴组织和器官，如脾脏、扁桃体和淋巴结（有些会进入血液）。人们认为，Tregs会留在那里"待命"，直到免疫系统发出召唤。为了验证这一点，研究人员分析了小鼠48种不同组织中存在的Tregs，包括淋巴组织、非淋巴组织以及与肠道相关的组织。他们在所有组织类型中都发现了Tregs，这表明Tregs并不是局限于淋巴组织的特化细胞群，而是在身体各处移动，在需要的部位执行修复功能。利斯顿说："既然我们知道这些调节性T细胞存在于人体的各个部位，原则上我们就可以开始针对单个器官进行免疫抑制和组织再生治疗--这与目前的治疗方法相比是一个巨大的进步，因为目前的治疗方法就像用大锤敲打人体一样。"目前的抗炎药物治疗的是全身而不仅仅是发炎的组织，它们抑制了人体的整个免疫系统，使人容易受到感染。研究人员测试了他们之前开发的一种药物，这种药物能在小鼠体内将Tregs吸引到特定器官或组织，增加它们的数量，并激活它们来抑制免疫反应，促进愈合。研究人员说，根据他们的研究结果，有可能通过单独关闭该区域的免疫反应来修复特定部位的损伤。"通过提高人体目标区域调节性T细胞的数量，我们可以帮助人体更好地进行自我修复或管理免疫反应，"利斯顿说。"在许多疾病中，我们都希望关闭免疫反应并启动修复反应，例如多发性硬化症等自身免疫性疾病，甚至许多传染性疾病。"研究人员正在筹集资金，准备成立一家独立公司。未来几年，他们的目标是通过开展人体临床试验来检验他们的研究成果。这项研究发表在《免疫》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1435322.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1435322.htm

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm