新研究揭示免疫系统对抗癌细胞 “备用机制”

新研究揭示免疫系统对抗癌细胞“备用机制”美国加州大学洛杉矶分校研究人员发表的一项新研究显示，当癌细胞缺少一种重要蛋白时，能激活免疫系统的“备用机制”来对抗癌细胞。这一发现可能为治疗侵袭性癌症提供新方案。据该校28日发布的公报介绍，该校琼森癌症综合研究中心的研究人员在动物实验和人体肿瘤活检中发现，癌细胞如果缺少关键蛋白B2M，就会激活自然杀伤细胞和CD4+T细胞的免疫反应，可能帮助免疫系统识别和攻击癌细胞。

阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究人员正开发有希望的癌症新疗法

阿尔伯特·爱因斯坦医学院研究人员正开发有希望的癌症新疗法现在，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家们在11月15日发表在《临床研究杂志》(JCI)上的一项研究中描述了可能加强免疫检查点疗法有效性的发现。爱因斯坦研究小组没有召集T细胞对抗癌症，而是使用了不同的人类免疫细胞，即自然杀伤（NK）细胞。免疫细胞表面布满了被称为"检查点"蛋白的受体，它们防止免疫细胞偏离其通常的目标（病原体感染的细胞和癌细胞）。当免疫细胞上的检查点受体与人体自身正常细胞所表达的蛋白质结合时，这种相互作用就会对可能的免疫细胞攻击踩下刹车。邪恶的是，大多数类型的癌细胞都表达了与检查点蛋白结合的蛋白质，欺骗免疫细胞，使其停止工作，不攻击肿瘤。ZangXingxing博士资料来源：阿尔伯特-爱因斯坦医学院免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，旨在通过阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体来缩短免疫细胞/癌细胞的相互作用。由于没有刹车的阻碍，免疫细胞可以直接攻击和摧毁癌细胞。检查点抑制剂的有限有效性促使Zang博士和其他科学家研究涉及NK细胞的检查点途径，NK细胞与T细胞一样，在消除不需要的细胞方面发挥着重要作用。一种名为PVR的癌细胞蛋白很快吸引了他们的注意，研究人员意识到PVR可能是人类癌症用来阻碍免疫系统攻击的一种非常重要的蛋白质。PVR蛋白在正常组织中通常不存在或非常少，但在许多类型的肿瘤中却大量存在，包括结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌和胰腺癌，以及骨髓性白血病和黑色素瘤。此外，PVRs似乎通过与一种叫做TIGIT的检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞的活性，这促使人们通过使用针对TIGIT的单克隆抗体来中断TIGIT/PVR途径。目前全世界有100多项针对TIGIT的临床试验正在进行中。然而，包括两个大型三期临床试验在内的一些临床研究最近未能改善癌症的结果。与此同时，癌细胞蛋白PVR被发现在NK细胞上有另一个"结合伙伴"。KIR2DL5。为了找到答案，Zang和他的同事们合成了一个针对KIR2DL5的单克隆抗体，并使用该抗体进行了体外和体内实验。在他们的JCI论文中，Zang博士及其同事证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面普遍存在的检查点受体，PVR癌症蛋白利用它来抑制免疫攻击。在涉及几种人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员表明，他们针对KIR2DL5的单克隆抗体通过阻断KIR2DL5/PVR途径，使NK细胞能够大力攻击和缩小人类肿瘤，并延长动物生存期。这些临床前发现提高了希望，即针对KIR2DL5/PVR途径是一个好主意，新开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法。阿尔伯特·爱因斯坦医学院已经提交了包括抗体药物在内的KIR2DL5/PVR免疫检查点的专利申请，并对进一步开发和商业化该技术的合作感兴趣。Zang博士之前已经开发了10多种免疫检查点抑制剂并申请了专利。其中一种抑制剂目前正在中国进行2期临床试验，涉及数百名晚期实体癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤）或复发性/难治性血癌（急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征）患者。另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在美国的癌症临床试验中进行评估。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333899.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333899.htm

合成蛋白的调整可能发展出通用的癌症免疫疗法

合成蛋白的调整可能发展出通用的癌症免疫疗法抵抗癌细胞（中间）的免疫细胞（绿松石色）数量越多，肿瘤被根除的机会就越大。这就是为什么科学家们正在寻找给癌症患者注射额外免疫细胞的方法。人类的免疫系统是抵御疾病的强大前线，但不幸的是，癌症有一些暗箱操作的技术，帮助它隐藏和避免被破坏。免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它将优势还给免疫系统，通过给病人的免疫细胞增压来寻找和摧毁肿瘤。通常情况下，该技术通过移除患者自身的免疫细胞，对其进行基因工程以更好地识别癌症，并将其送回体内。然而，这不仅需要时间--许多癌症患者没有足够的时间--而且如果患者的免疫系统不能胜任这项工作，这也不一定有效。理想情况下，免疫细胞可以从健康病人身上捐献出来，但这也带来了自己的复杂性。毕竟，免疫细胞是识别和攻击"外来"细胞的专家，这意味着捐赠的细胞往往最终会攻击接受者的健康细胞。在新的研究中，苏黎世联邦理工学院的团队发现了一种可能绕过这一问题的方法，为标准化的、现成的免疫疗法铺平了道路。科学家们瞄准了一种名为TCR-CD3的特定分子复合物，这种复合物存在于杀伤性T细胞的表面，并激活它们对特定的抗体--其中既包括癌症等所需的触发物，也包括健康细胞上不需要的抗体。该团队创造了一种合成版本的TCR-CD3复合物，它可以防止杀伤性T细胞攻击健康细胞，但仍允许它们进一步调整以针对癌细胞。到目前为止，在实验室进行的人类细胞测试似乎很有希望，没有危险免疫反应的迹象。虽然仍有很多工作要做，例如在人类患者身上进行测试，但该团队表示，这项研究最终可能导致一种标准化的、现成的癌症治疗产品，可以给任何患者使用，而不需要移除、设计和归还他们自己的免疫细胞。这将使其更便宜、更容易和更快地推广到病人身上。研究人员已经申请了专利，并计划成立一家分拆公司，帮助将该技术推向市场。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350239.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350239.htm

研究发现上了年纪后人体免疫细胞会被次优细胞取代 难以抵抗病毒入侵者

研究发现上了年纪后人体免疫细胞会被次优细胞取代难以抵抗病毒入侵者研究发现，在老年期，我们的杀伤性T细胞会被次优版本所取代，从而难以抵抗病毒入侵者。杀伤性T细胞（又称CD8+或细胞毒性T细胞）拥有特殊的分子武器，能直接攻击和摧毁被病毒等外来入侵者感染的其他细胞。因此，它们在免疫系统中发挥着至关重要的作用。有关杀伤性T细胞作用的研究很多，但对它们如何在整个生命周期中进化和发挥作用却知之甚少。现在，在由彼得-多尔蒂感染与免疫研究所（PeterDohertyInstituteforInfectionandImmunity）和新南威尔士大学悉尼分校（UniversityofNewSouthWalesSydney）领导的一项研究中，研究人员对新生儿、学龄儿童、成年人和60岁及以上成年人体内杀伤性T细胞的差异进行了研究，以了解年龄如何影响我们对流感病毒的免疫力。该研究的第一作者卡罗琳-范德桑特（CarolienvandeSandt）说："根据以往的研究，我们预计老年人的杀伤性T细胞会因为疲惫或'沉睡'而变得不那么有效。然而，出乎我们意料的是，我们在儿童和成人身上检测到的非常有效的杀伤性T细胞在老年人身上似乎真的消失了，取而代之的是次优细胞。这几乎就好比你用菜刀取代了罗马士兵的宝剑，他们可以学会如何使用它，但它永远不会像宝剑那样高效。"研究人员发现，总杀伤性T细胞的数量在新生儿中最低，在儿童中增加，在成年期达到顶峰。而流感病毒特异性杀伤T细胞在新生儿和儿童中最少，在成人中达到高峰，在老年人中减少。他们对按年龄分类的细胞进行了基因表达分析，发现新生儿和儿童的流感特异性杀伤T细胞在基因上与老年人相似。但是，与维持免疫控制、抗炎细胞因子和控制T细胞分化有关的标记物在成人流感特异性T细胞中高度表达，在儿童和老年人中不太明显，而在新生儿中则不存在。vandeSandt说："这项研究最引人入胜的发现之一是，这些识别流感病毒能力较低的细胞显示出与新生儿中发现的T细胞非常相似的基因特征。"研究人员说，他们的这一世界首次发现极大地促进了我们对免疫力如何随生命周期变化的理解，并有可能推动疫苗的开发。"我们的研究结果表明，如果我们想通过接种疫苗来增强杀伤性T细胞，那么接种疫苗的时机可能对维持这些最佳杀伤性T细胞直至老年起着至关重要的作用，"该研究的通讯作者凯瑟琳-凯齐耶斯卡（KatherineKedzierska）说。"这项研究是老年免疫研究的一个转折点。它具有深远的意义，为开发更好的疫苗和针对不同年龄组的疗法提供了新的可能性。"这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386387.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386387.htm

研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制

研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制研究人员首次观察到癌细胞如何通过破坏微管（绿色）来抵抗旨在阻止细胞分裂的化疗。但癌细胞非常狡猾，它们已经开发出了确保治疗并非总是有效的方法。现在，新南威尔士大学悉尼分校的研究人员首次观察到了癌细胞抵抗化疗效果的一种机制。该研究的通讯作者彼得-冈宁（PeterGunning）说："抗微管化疗通常会将机械臂分解成多个枢纽，将染色体拉向多个方向，而不是正常的两个方向。由此产生的混乱阻碍了染色体向两个子细胞的正常分离，并诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡"。研究人员发现，癌细胞利用一种巧妙的技术继续分裂，从而避免了化疗的影响。冈宁说："我们发现，癌细胞利用细胞边缘（称为细胞皮质）提供的机械力来克服常用化疗的影响，因为化疗会阻碍细胞在分裂过程中分离染色体的能力。"当微管发生断裂时，癌细胞会激活一个信号，使"臂"伸向细胞边缘，拉动细胞皮层，使断裂的微管重新组合在一起。这使得臂能够稳定下来，并产生必要的力量，以物理方式抓住染色体并将其拉入每个子细胞，确保癌细胞的繁殖。研究人员在注意到一种用于治疗神经母细胞瘤（一种儿童癌症）的特定微管靶向药物增强了化疗效果后，怀疑这种机制的存在。但是，在他们之前的研究中，成像技术还不够先进，无法证实他们的猜测。"我们需要对癌细胞进行细胞分裂时的良好成像，以便实时观察染色体、微管和细胞结构发生了什么变化，"冈宁说。"这让我们相当惊讶，因为我们没想到癌细胞的这种机制会以这种方式被用来克服癌症疗法，但我们可以看到它在我们眼前发生。"大剂量化疗通常能有效阻止癌细胞分裂。然而，在剂量较低的情况下--比如说，当病人出现化疗毒性而需要减少剂量时，细胞就可以利用这种天生的生存机制，研究人员认为这是细胞生物学的一个基本组成部分。冈宁说："我们认为这是一种后备机制，它的进化使任何细胞都能克服少量的微管破坏，并确保其能够存活。恰巧癌细胞利用它避开了抗微管化疗"。研究人员正致力于开发与当前化疗药物联合使用的药物，以关闭抗药性机制。"通过攻击癌细胞建立的力量生成机制，我们希望能够让癌症疗法更有效地发挥作用，"冈宁说。"实际上，我们已经成立了一家公司，能够开发出攻击这种救援机制所需的药物，使抗微管化疗能够更有效地发挥作用，并有望改善患者的预后。"这项研究发表在《当代生物学》（CurrentBiology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391933.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391933.htm

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法一项新的研究表明，带有额外染色体的癌细胞依靠这些额外染色体来生长肿瘤，而移除这些额外染色体可以阻止肿瘤的形成。这项研究为选择性地针对这些额外染色体治疗癌症开辟了一条潜在的新途径。"人体细胞通常有23对染色体；额外的染色体是一种异常，被称为非整倍体。"耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的资深作者杰森-谢尔特泽（JasonSheltzer）说："以正常皮肤或正常肺组织为例，99.9%的细胞都有正确的染色体数目。但我们100多年前就知道，几乎所有癌症都是非整倍体。"然而，我们还不清楚多余的染色体在癌症中扮演什么角色--例如，它们是导致癌症还是由癌症引起的。"长期以来，我们可以观察到非整倍体，但无法对其进行操作。我们只是没有合适的工具，"身兼耶鲁大学癌症中心研究员的谢尔特泽说。"但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发出了一种新方法，可以消除癌细胞中的整条染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们对它们的功能有更深入的了解"。这项研究由实验室前成员VishruthGirish和AsadLakhani共同领导，VishruthGirish现在是约翰霍普金斯医学院的博士生，AsadLakhani现在是冷泉港实验室的博士后研究员。研究人员利用他们新开发的方法--他们称之为"利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的非整倍体"（RestoringDisomyinAneuploidcellsusingCRISPRTargeting），或称"ReDACT"--靶向黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。具体来说，他们切除了1号染色体长部分（也称为"q臂"）的第三个异常拷贝，这种异常拷贝存在于几种癌症中，与疾病进展有关，并且发生在癌症发展的早期。当我们消除这些癌细胞基因组中的非整倍体时，就会削弱这些细胞的恶性潜能，使它们丧失形成肿瘤的能力。基于这一发现，研究人员提出癌细胞可能有"非整倍体"的偏好--这一名称参考了早先的研究，该研究发现消除癌基因（可将细胞转化为癌细胞）会破坏癌细胞形成肿瘤的能力。这一发现催生了一种被称为"癌基因成瘾"的癌症生长模型。在研究额外的1q染色体拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因过度表达时，它们会刺激癌细胞生长--因为它们在三条染色体上编码，而不是典型的两条染色体。某些基因的过量表达也让研究人员发现了一个漏洞，利用这个漏洞，他们可能会将目标锁定在非整倍体癌症上。以前的研究表明，1号染色体上编码的一个名为UCK2的基因是激活某些药物所必需的。在新的研究中，Sheltzer和他的同事发现，由于UCK2的过度表达，具有额外1号染色体拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。此外，他们还观察到，这种敏感性意味着药物可以改变细胞进化的方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群体的染色体数目正常，因此癌变的可能性较小。当研究人员制造一种含有20%非整倍体细胞和80%正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了上风：九天后，它们占到混合物的75%。但当研究人员将20%的非畸形细胞混合物暴露在一种依赖UCK2的药物中时，9天后，非畸形细胞只占混合物的4%。谢尔特泽说："这告诉我们，非整倍体细胞有可能成为癌症的治疗靶点。几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果有办法选择性地靶向那些非整倍体细胞，那么从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常的非癌组织影响最小。"在这种方法进行临床试验之前，还需要进行更多的研究。但谢尔策的目标是将这项工作推进到动物模型中，评估更多的药物和其他非整倍体，并与制药公司合作推进临床试验。谢尔特泽说："我们对临床转化非常感兴趣。因此我们正在考虑如何将我们的发现向治疗方向拓展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380265.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380265.htm