新研究揭示了停止阿片类药物治疗慢性疼痛的危险后果

新研究揭示了停止阿片类药物治疗慢性疼痛的危险后果阿片类药物成瘾是一个严重的公共健康问题，影响到全世界数百万人。它的特点是不顾负面后果，如健康问题、关系问题和经济困难，强迫性地使用阿片类药物。成瘾的原因有很多，包括慢性疼痛、精神健康问题和接触阿片类药物。加拿大和美国已经制定了限制慢性疼痛的阿片类药物处方的准则以减少与阿片类药物有关的疾病和死亡。然而，停止阿片类药物治疗对过量风险的影响在很大程度上仍未被研究。为了调查停止处方阿片类药物治疗疼痛和过量风险之间的关系，一个研究小组对2014年10月至2018年6月期间在不列颠哥伦比亚省接受长期阿片类药物治疗疼痛的个人进行了一项回顾性队列研究。他们调查了在不列颠哥伦比亚省省级健康保险客户名册上注册的14037名患者的医疗记录，这些患者接受阿片类药物治疗至少90天。研究人员发现，在没有阿片类药物使用障碍（OUD）的人中，停止阿片类药物治疗疼痛与过量风险增加有关。然而，在有OUD的人中，这种关联更强，包括那些没有接受阿片类药物激动剂治疗的人（AHR=3.18；95%CI=1.87-5.40，p<0.001）和接受阿片类药物激动剂治疗的人（AHR=2.52；95%CI=1.68-3.78，p<0.001）。最后，减少阿片类药物治疗与未接受阿片类药物激动剂治疗的OUD患者的过量风险下降有关（AHR=0.31，95%CI=0.14-0.67，p=0.003）。该研究有几个局限性，因为结果测量没有捕捉到不涉及医疗救助或导致死亡的过量事件。此外，研究人员无法确定用药过量所涉及的药物来源，以及这些药物是处方药还是非法获得的。据作者称，"这些发现指出，需要避免突然停止阿片类药物治疗疼痛，并加强对处方者的指导，根据阿片类药物使用障碍和阿片类药物激动剂治疗状态修改阿片类药物治疗减量策略。"肯尼迪补充说："鉴于过量的风险增加，几乎在所有情况下都应避免突然停止阿片类药物治疗慢性疼痛。需要加强指导，以支持处方者实施安全和有效的阿片类药物治疗疼痛的减量策略，并特别考虑阿片类药物使用障碍和处方阿片类药物激动剂治疗状态。"这项研究得到了加拿大卫生研究机构项目资助。SN是由迈克尔-史密斯健康研究基金会和不列颠哥伦比亚大学的史蒂文-戴蒙德成瘾护理创新教授职位支持的。LT得到了迈克尔-史密斯健康研究基金会学者奖的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定发表或准备稿件方面没有任何作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342315.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342315.htm

人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物

人工智能正协助创造和优化治疗阿片类药物成瘾的药物由基于人工智能的工具生成的一种化合物，预测其与卡帕阿片受体结合。图片来源：LeslieSalasEstrada提供临床前研究表明，阻断卡帕阿片受体（kappa-opioidreceptor）可能为治疗阿片类药物依赖性提供一种有希望的药理学方法。通过发现抑制卡帕阿片受体的药物，西奈山伊坎医学院MartaFilizola实验室的LeslieSalasEstrada希望能缓解阿片类药物成瘾。博士后研究员SalasEstrada将于2月20日星期一在加州圣地亚哥举行的第67届生物物理学会年会上介绍她的工作。众所周知，卡帕-阿片受体是介导大脑奖励的。萨拉斯-埃斯特拉达解释说："如果上瘾并试图戒除，在某些时候会出现戒断症状，这些症状很难克服，在大量接触阿片类药物后，大脑会重新连接，因此需要更多的药物。阻断卡帕阿片受体的活动已经在动物模型中被证明可以减少戒断期的这种用药需求。"然而，发现能够阻断蛋白质（如卡帕阿片受体）活动的药物可能是一个漫长而昂贵的过程。使用计算工具可以使其更有效率，但筛选数十亿的化学化合物可能需要数月时间。相反，SalasEstrada正在使用人工智能（AI）来优化这一过程。"人工智能的优势在于能够接受大量的信息，并学会从中识别模式。因此，我们相信机器学习可以帮助我们利用可以从大型化学数据库中获得的信息，从头开始设计新的药物。她说："通过这种方式，我们可以潜在地减少与药物发现相关的时间和成本。"利用有关卡帕阿片受体和已知药物的信息，他们训练了一个计算机模型，用强化学习算法生成可能阻断受体的化合物，该算法奖励对药物治疗有利的特性。到目前为止，该团队已经确定了几种具有前景的化合物，他们正在与合作者合作合成这些化合物，并最终测试它们在细胞中阻断卡帕阿片受体的能力，然后在动物模型中测试它们的安全性和有效性。最终，"我们希望我们能够帮助那些与毒瘾作斗争的人"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1345439.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1345439.htm

脑回路研究的突破为阿片类药物成瘾的治疗铺平道路

脑回路研究的突破为阿片类药物成瘾的治疗铺平道路德克萨斯农工大学医学院的科学家们发现了纹状体中的一个特定回路，这是大脑中控制自愿运动和行为的奖励中心，在芬太尼戒断期间，许多负面的情绪状态都来自于此，这可能是许多长期使用者在长期戒断后复发的原因。该研究由神经科学和实验治疗学系副教授王俊共同撰写，表明对这一特定回路的抑制可以大大增加一个人克服阿片类药物障碍的几率。阿片类药物成瘾主要是由直接通路中刺神经元（dMSNs）上表达的μ-阿片类药物受体（MORs）所介导。这些dMSNs促进了使用者的寻药行为，而正是在纹状体的补丁子室中，表达MOR的dMSNs在情绪处理和决策中发挥了作用。对小鼠的研究考察了慢性阿片类药物暴露如何改变斑块dMSNs的活动。科学家们发现，芬太尼大大增强了dMSNs的活动，在戒断的早期阶段，来自dMSNs的抑制性信号前往多巴胺能神经元，负责动机和奖励行为及情绪。Wang和他的团队指出，如果这些dMSNs能够被抑制，随之而来的伴随急性芬太尼戒断的负面情绪状态，如焦虑和抑郁，可能会得到缓解，有可能使复发的可能性降低。根据美国国家卫生研究院的数据，2021年美国有超过8万例因使用阿片类药物而死亡的记录，而芬太尼等合成阿片类药物是主要驱动因素。从2015年到2021年，这些药物造成的致命过量增加了7倍多。芬太尼被认为比吗啡强50倍。由于对芬太尼成瘾的神经机制知之甚少，这一发现对于更好地、针对药物的医疗干预以打击阿片类药物使用障碍来说可能是一个至关重要的发现。该研究发表在《细胞报告》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346019.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346019.htm

研究发现药物对缓解下背部疼痛的效果并不比安慰剂好

研究发现药物对缓解下背部疼痛的效果并不比安慰剂好急性下背痛，一种持续六周或更短的情况，是人们看医生的主要原因之一。现在，指南建议将浅层热敷、按摩、针灸、脊柱操作或其他物理活动作为一线治疗。一项关于下背部疼痛和药物治疗的大规模荟萃分析研究显示，尽管治疗急性病症的药物持续流行，但并不清楚这些药物的实际效果如何。澳大利亚神经科学研究中心（NeuRA）、新南威尔士大学（UNSW）和伦敦布鲁内尔大学的研究人员考察了1964年至2021年的98项随机对照试验，涉及15134名患有急性非特异性下背痛的成年人。他们研究了69种不同的镇痛药物，包括非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚/扑热息痛、阿片类药物、抗惊厥药、抗抑郁药、骨骼肌放松剂和皮质类固醇。在这类最全面的研究中，它揭示了缺乏明确的证据表明镇痛剂比安慰剂更有效，而且围绕疗效的医学研究也越来越缺乏。伦敦布鲁内尔大学的NeilO'Connell博士说："令人相当震惊的是，一些最常用的治疗这种常见疾病的药物的有效性和安全性的证据基础是如此脆弱和不完整。我们的研究结果清楚地表明，需要进行更大的、严格的试验，以真正为更好的临床决策提供信息。"该研究强调了下背痛治疗的复杂性，以及一些药物，如阿片类药物，如何产生实质性的副作用。在美国，大约59%的服用阿片类药物的人是因背部疼痛而被开的。"尽管有60多年的研究，我们仍然不确定是否有任何镇痛药物能为腰痛患者提供有意义的疼痛缓解，"NeuRA的JamesMcAuley说，他也是新南威尔士大学健康科学学院的一名教授。"我们建议医生和病人在用镇痛药治疗急性腰痛时采取谨慎的态度，直到有更高质量的一对一比较试验。"这些发现是继去年麦吉尔大学的研究之后得出的，该研究显示，消炎药可以通过阻断第一反应的免疫细胞中性粒细胞和延长恢复时间来增加慢性疼痛的风险。McAuley说："应该让病人放心，急性腰痛很可能随着时间的推移自行解决，无论他们是否服用药物，如果需要使用镇痛药物，我们的研究表明，临床医生应该采取谨慎的方法，重要的是，要根据患者的具体疼痛经历、症状的严重程度以及他们的个人需求和偏好，与他们协商做出这一决定。"该研究发表在《BMJ》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350919.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350919.htm

突破性研究发现大麻中的天然分子镇痛效果可与吗啡媲美

突破性研究发现大麻中的天然分子镇痛效果可与吗啡媲美疼痛与成瘾综合中心的研究人员对五种萜烯类化合物进行了测试，发现它们的镇痛效果很好。亚利桑那大学健康科学学院在《疼痛》（PAIN）杂志上发表的一项研究发现，在缓解慢性神经性疼痛方面，来自大麻的萜类化合物与吗啡一样有效。此外，将这两种镇痛剂结合使用可改善疼痛缓解效果，且无不良副作用。之前的一些研究表明，大麻植物及其两种主要大麻素--四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）--可以有效控制慢性疼痛；但是，其效果一般比较温和，而且可能会产生令人不悦的精神副作用。萜烯是赋予植物香气和味道的化合物，它提供了另一种无不良副作用的止痛方法。首席研究员、疼痛与成瘾综合中心成员、图森医学院药理学教授JohnStreicher博士说："我们一直非常感兴趣的一个问题是，萜类化合物能否用于控制慢性疼痛？我们发现，萜烯类药物确实能很好地缓解一种特定类型的慢性疼痛，而且副作用小、可控。"亚利桑那大学健康科学疼痛与成瘾综合中心成员、图森医学院药理学教授JohnStreicher博士。图片来源：亚利桑那大学健康科学学院NoelleHaro-Gomez萜烯存在于所有植物中，大多数植物都有两种主要的萜烯种类。大麻的独特之处在于，它含有多达150种萜烯，其中多种萜烯是主要种类。Streicher和研究小组测试了五种在大麻中含量中等到较高的萜烯：α-胡麻烯、β-石竹烯、β-蒎烯、香叶醇和芳樟醇。在之前的一项研究中，Streicher的团队发现，其中四种萜类化合物在急性疼痛动物模型中模拟了大麻素的效果，包括减轻疼痛感。在这项研究中，他们使用了化疗诱发神经性疼痛的小鼠模型，这是一种慢性疼痛，当剧毒化疗药物导致神经损伤从而引起疼痛时就会出现这种疼痛。大麻的独特之处在于它含有多达150种萜烯，其中多种萜烯是主要种类。资料来源：亚利桑那大学健康科学学院NoelleHaro-Gomez研究人员对这些萜烯进行了单独测试，并与吗啡进行了比较。研究小组发现，每种萜烯都能在接近或高于吗啡峰值效果的水平上成功减轻疼痛感。当萜烯与吗啡结合使用时，所有五种萜烯/吗啡组合的镇痛效果都明显增强。Streicher说："这确实让我们大吃一惊，但缓解疼痛的东西并不一定意味着就是好的疗法。"阿片类药物通常用于治疗多种疼痛，但它们也会带来一系列不必要的副作用。阿片类药物会激活大脑的奖赏系统，从而导致成瘾，并且会产生耐受性，当人体习惯了某种药物，需要越来越大的剂量才能产生同样的效果时，就会产生耐受性。阿片类药物还会导致呼吸抑制，从而导致死亡。"我们还研究了萜烯的其他方面，例如：这是否会导致奖赏？这会带来奖励吗？会上瘾吗？它会让你感觉糟糕吗？"Streicher说。"我们发现是的，萜烯确实能缓解疼痛，而且它们的副作用也相当不错。"没有一种萜烯具有奖赏作用，因此它们成瘾的风险很低。一些萜烯也不会引起厌恶行为，这表明它们可以成为有效的治疗药物，而不会产生令人痛苦的副作用。最后，研究人员测试了萜烯的不同给药途径：注射、口服和吸入汽化的纯萜烯。他们发现，当口服或吸入萜烯类药物时，药效会明显减弱或消失。"很多人吸食萜类物质，这些物质是大麻提取物的一部分，在大麻使用合法的州，这些提取物可以通过商业途径获得，"Streicher说，"我们惊讶地发现，吸入途径在这项研究中并没有影响，因为有很多至少是传闻性的报告称，无论是口服还是吸入，都可以获得萜类物质的效果。部分混杂因素是萜烯的气味很好闻，而且很难掩盖这种香气，因此人们可能会产生心理安慰剂式的效果。"由于这是第一篇研究萜类化合物副作用的论文，Streicher将利用其研究结果为下一阶段的研究提供信息--萜类化合物能否阻断吗啡等鸦片制剂的奖赏潜能，同时增强其止痛潜能？Streicher说："这让我们想到了一种综合疗法，即阿片类药物与高水平的萜烯类药物相结合，在阻断阿片类药物成瘾可能性的同时，实际上可以更好地缓解疼痛。这就是我们现在正在研究的"。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1433525.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1433525.htm

打造更好的阿片类药物 科学家们又向前迈进了一步

打造更好的阿片类药物科学家们又向前迈进了一步阿片类药物是一类用于缓解疼痛并提供放松和欣快感的药物。它们通过与大脑和全身的阿片类受体相互作用而发挥作用。虽然阿片类药物可以有效地控制严重的疼痛，但它们也有很高的成瘾和过量的风险，使它们成为有争议的、受到严格监管的一类药物。这些研究结果发表在《细胞》杂志上，提供了一个全面的结构框架，有助于药物开发者创造出更安全的药物来缓解严重的疼痛。这项工作由中国科学院受体研究重点实验室的EricXu博士实验室牵头，与联合国大学医学院的BryanL.Roth博士实验室合作，后者的研究生JeffDiBerto领导了药理学实验以了解受体的信号传导机制。阿片类药物通过模仿我们神经症状中自然产生的止痛功能来缓解疼痛。它们是我们拥有的最好、最强的止痛剂。不幸的是，它们也有副作用，一些严重的副作用如麻痹、成瘾和呼吸抑制，摄入过量甚至会导致死亡。肽结合的阿片类受体的排列揭示了结构特征，如立体效应，这有助于在生化试验中观察到的亚型选择性结合和功能结果。资料来源：罗思实验室，联合国大学医学院科学家们多年来一直试图以各种方式克服副作用问题，都涉及到四种阿片受体中的一种或多种，但无济于事。科学家们继续探索的一种方式是创造肽或肽启发的小分子药物。肽是氨基酸的短链；可以把它们想象成短蛋白。某些天然存在的或内源性的肽与细胞表面的阿片受体结合，产生镇痛效果，也被称为止痛。把镇痛剂想象成麻醉剂，只是镇痛剂不会"关闭"神经以麻痹身体或改变意识。因此，研究人员的想法是创造一种具有强烈镇痛效果的肽类药物，它不麻木神经或改变意识，也不引起消化、呼吸或成瘾问题。"该领域的问题是我们一直缺乏对阿片类肽及其受体之间相互作用的分子理解，"共同第一作者、迈克尔-胡克药理学特聘教授Roth说。"我们需要这种理解，以便尝试合理地设计有效和安全的肽或肽启发的药物"。利用低温电子显微镜，或低温电子显微镜，以及在细胞中进行的一系列生物力学实验，Xu和Roth实验室系统地解决了与所有四个阿片受体结合的内源性肽的详细结构。这些结构揭示了特定的自然发生的阿片类肽如何选择性地识别和激活阿片类受体的细节和见解。研究人员还在一些实验中使用了外源性肽，或类似药物的化合物，以了解它们如何激活受体。激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器（称为"活性状态"）的低温EM结构代表了这些受体在细胞中发出信号时的样子，提供了肽-受体相互作用的详细视图。Roth实验室利用Xu实验室解决的结构来指导突变体受体的设计，然后在细胞的生化试验中测试这些受体，以确定它们如何改变受体的信号传导。了解这些相互作用，然后可以用来设计对阿片类受体亚型具有选择性的药物，以及产生某些可能比传统阿片类药物更有益的信号传导结果。"这项合作揭示了所有四种阿片受体的保守或共享的激活和识别机制，以及可用于创造亚型选择性药物的肽识别差异，"Roth实验室的第一作者和博士候选人DiBerto说。"我们提供了更多需要的信息，以继续推动该领域的发展，回答我们之前一直无法回答的基础科学问题"。以前的研究显示了阿片类受体在非活性或类似活性状态下的结构，活性状态的结构只存在于mu-阿片类受体亚型，这是芬太尼和吗啡等药物的主要目标。在《细胞》这篇论文中，作者展示了激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器的复合体，这通过低温电镜技术得以实现，而在目前使用的药物被开发时，这种技术还不存在。奥施康定、羟考酮和吗啡等药物在细胞内和整个神经症状中引起各种效应，包括缓解疼痛。但它们在消化系统和呼吸系统中也有影响，并与细胞相互作用，导致成瘾。同时，芬太尼是另一种强大的止痛剂，但它与阿片类受体结合的方式会导致严重的副作用，包括呼吸系统的关闭。Xu和Roth领导的这类研究背后的主旨是在不触发导致严重副作用和过量服用的细胞机制的情况下，研究镇痛效力的机制原因。"我们正试图建立一种更好的阿片类药物，"Roth说，"如果没有这些基本的分子洞察力，我们永远无法达到这个目标，在这里我们可以看到为什么疼痛得到缓解，为什么会出现副作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346327.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346327.htm