研究人员发现有可能治疗自身免疫性疾病的化合物

研究人员发现有可能治疗自身免疫性疾病的化合物T细胞是身体免疫反应的关键，攻击病原体和感染。在自身免疫性疾病中，免疫反应有问题，T细胞开始攻击健康细胞和组织，但对其背后的机制了解甚少。我们的适应性免疫系统对我们遇到的特定病原体作出反应，创造一个持久的"记忆"，以便身体知道在我们再次遇到该病原体时如何对抗它。T辅助（Th）细胞是T细胞的一种类型，发挥着核心作用，释放细胞因子，激活其他免疫细胞来对抗入侵的病原体。对身体的炎症反应很重要的一种细胞因子，白细胞介素17（IL-17），是由一种称为Th17细胞的Th细胞亚型分泌的。Th17细胞增强了免疫反应，导致免疫细胞在炎症部位堆积。但是，当它们被过度激活时，它们可以攻击健康细胞，导致自身免疫。日本的一项新研究重点关注Th17细胞在自身免疫性疾病中发挥的作用。研究人员首先研究了糖酵解，这是一个将葡萄糖转化为能量为细胞提供燃料的代谢过程，它也负责创造Th17细胞。该研究的第一作者Tsung-YenHuang说："有趣的是，过度的糖酵解似乎抑制了Th17细胞的活动。因此，我们假设糖酵解过程中产生的分子可能会抑制细胞"。糖酵解会产生一种叫做磷酸烯醇丙酮酸（PEP）的副产品。研究人员发现，在细胞中引入额外的PEP可以阻止Th17细胞的成熟，并抑制IL-17的产生，从而减少身体的炎症反应。重要的是，向细胞中添加PEP并没有极大地影响糖酵解过程或T细胞的激活。深入研究支撑PEP抑制作用的过程，他们发现一种名为JunB的蛋白质通过与一组特定的基因结合促进Th17的成熟。进一步的实验表明，PEP治疗阻断了JunB的活性，抑制了Th17细胞的产生。研究人员在患有自身免疫性脑病的小鼠身上测试了他们的发现，发现每天服用PEP能阻止Th17细胞的产生，并减少Th17依赖性的自身免疫反应。该研究的通讯作者HirokiIshikawa教授说："自身免疫性疾病发展的关键，以及因此抑制这种发展的方法，在于我们的细胞，但其潜在机制一直不清楚。现在，我们的研究已经阐明了一种可以抑制这些疾病发展的化合物"。这项研究可能催生出一种治疗自身免疫性疾病的新方法，而不干扰糖酵解这一重要的代谢过程。研究人员热衷于在进行人体临床试验之前改进这一过程。Huang说："我们的结果显示了PEP的临床潜力。但首先，我们需要提高其效率"。该研究发表在《细胞报告》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348561.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348561.htm

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片摄入细菌（绿色荧光）的巨噬细胞（红色荧光染色）图片来源：Rehman实验室最近的研究表明，巨噬细胞可以保留反复接触病原体的记忆，这种记忆被称为"训练有素的免疫力"。伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员调查了肺泡巨噬细胞"训练"应对感染的能力。为了测试肺泡巨噬细胞训练有素的免疫能力，研究人员用吸入的细菌毒素脂多糖（LPS）感染小鼠，诱发肺部炎症损伤，然后在七天和一个月后再注射一剂毒素。他们发现，在首次接触LPS后，肺泡巨噬细胞有助于减轻一周后第二次接触LPS所引起的炎症的严重程度。研究人员注意到，在第二次暴露72小时后，训练有素的肺泡巨噬细胞产生的抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的水平显著提高，而促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平却没有增加。细胞对毒素的记忆持续存在，即使在第一次接触毒素一个月后进行第二次接触也是如此。研究人员发现，训练有素的肺泡巨噬细胞在清除感染后积累的促炎细胞碎片方面变得非常有效。"清除这些碎片非常重要，因为它们的持续存在会引发免疫系统继续做出反应，从而加剧炎症，"该研究的通讯作者贾利斯-雷曼（JaleesRehman）说。研究人员接下来用铜绿假单胞菌感染小鼠，这种细菌可导致人类肺炎。研究人员给小鼠鼻内注射了亚致死剂量的细菌。与LPS实验中的结果一致，经过铜绿假单胞菌训练的小鼠肺泡巨噬细胞水平明显较高，而中性粒细胞（最先被招募到炎症部位的免疫细胞）则较少，这表明经过训练的细胞抑制了炎症损伤的程度。肺泡巨噬细胞有几个独特之处。它们从小到大都存在于我们的肺部。虽然它们会在对抗感染时死亡，但也能从存活的细胞中再生。它们还能将表观遗传信息传递给后代。研究人员说，这意味着新的巨噬细胞可以保留以前感染的记忆。研究人员说，由于聚集在肺部的细胞碎片并不只针对一种感染类型，因此训练有素的肺泡巨噬细胞可能会降低由不同疾病引起的急性肺损伤的风险。除了治疗肺部疾病，这些细胞还有可能成为细胞疗法的重要补充，从而限制1型糖尿病等自身免疫性疾病或器官移植中的炎症损伤。由于其他器官也有巨噬细胞，未来的研究可能会探索这些细胞是否也会受到初始感染的训练。这项研究发表在《实验医学杂志》（JournalofExperimentalMedicine）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379423.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379423.htm

研究：T细胞再生分子或成为预防免疫衰竭的关键

研究：T细胞再生分子或成为预防免疫衰竭的关键免疫系统是我们的第一道也是最强大的防线，但在长期的战斗中，T细胞的步兵可能变得疲惫不堪。现在，研究人员已经确定了一种可以帮助某些T细胞自我更新的特定分子，这将可能开启更有效的免疫疗法。当免疫系统面临持续的威胁如癌症或肝炎或艾滋病毒等慢性感染时，T细胞有可能变得精疲力竭并降低其识别和抵御病原体的能力。这种令人沮丧的现象是免疫疗法在许多患者身上失败的原因之一。现在的这项新研究可能会带来预防或逆转这种免疫衰竭的新方法。研究人员之前已经确定了T细胞的一个亚群--Tpex细胞，它能在其他T细胞烧毁后长时间保持战斗力。现在研究小组已经确定了这一亚群的一个子集以及赋予它们力量的特定分子。这组Tpex细胞被发现有自我更新的能力，其方式类似于干细胞。对此，研究人员选择将它们命名为“类干细胞衰竭T细胞”。这项研究的论文共同第一作者LorenzKretschmer博士说道：“这些细胞就像T细胞免疫的青春之泉，使耗尽的T细胞能够自我更新并保持功能。”仔细观察后，研究人员发现了一个名为MYB的特定转录因子，它控制着这些干细胞样衰竭T细胞的发展和功能。该研究的共同第一作者AxelKallies教授表示：“如果没有这个因子这个细胞群就不会形成，对慢性感染作出反应的T细胞就不能得到维持也不能对检查点抑制作出反应。基本上，如果没有这种转录因子，免疫疗法就会失败。”在这个阶段，这项研究仍是基础性的，这是因为它是关于揭示在疾病和治疗中发挥作用的机制。而接下来的话，研究人员将涉及调查是否可以操纵MYB来减少免疫衰竭并提高免疫疗法的有效性。其他研究正在探索可能发挥作用的干细胞和基因。Kallies说道：“目前，免疫疗法只在一些癌症中获得成功，并且只对一些病人有效。我们希望，我们对T细胞活化机制的见解可能会导致开发出更好的靶向免疫疗法以改善病毒感染和癌症方面的结果。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1305861.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1305861.htm

清华张永辉发文揭示γδ T细胞免疫识别的原理

清华张永辉发文揭示γδT细胞免疫识别的原理γδT细胞自上世纪80年代初被发现以来，已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。早期研究中，人们发现旺盛生长的肿瘤细胞由于脂代谢的异常活跃，会累积能够激活γδT细胞的“磷抗原”，并证明过继回输异体γδT细胞或激活自体γδT细胞可以有效抵抗肿瘤。尽管如此，γδT细胞免疫识别的核心生物学机制长久以来未被科学家充分认知，基于γδT细胞的治疗技术开发也缺乏重大突破。9月6日，张永辉在《自然》（Nature）期刊发表题目为“磷抗原作为分子胶促进嗜乳脂蛋白3A1和2A1结合激活Vγ9Vδ2T细胞”（Phosphoantigensgluebutyrophilin3A1and2A1toactivateVγ9Vδ2Tcells）的论文。在本次发表的研究工作中，张永辉团队通过多种技术详细地展示了磷抗原如何像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部紧密结合。从另一角度，BTN3A1与BTN2A1共同参与了对磷抗原的捕获。这一发现完美地解释了γδT细胞的“超强”免疫监视能力，即在两个蛋白的协同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能够被高效地“锁定”。值得关注的是，“分子胶水”这一自然现象的发现已经有三十余年历史，张永辉团队的研究显示了在免疫进化过程中，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。来源：投稿：@ZaiHuaBot频道：@TestFlightCN

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

超强的T细胞：以最小的副作用对抗胰腺癌的新方法

超强的T细胞：以最小的副作用对抗胰腺癌的新方法胰腺癌是一种发生在胰腺的癌症，胰腺是位于胃后面的一个器官，在消化和调节血糖方面起着关键作用。胰腺癌常常被称为"无声杀手"，因为它常常不被发现，直到它已经发展并扩散到身体的其他部位。胰腺癌的症状包括黄疸、腹痛、体重下降和血凝块。这些细胞提供IL-2，一种由免疫系统产生的自然存在的炎症分子，具有强大的抗癌作用。它能增强T细胞，T细胞是能够消除癌细胞和抗感染的免疫细胞。IL-2强大的抗癌作用早已为人所知，然而，由于IL-2可能引起严重的副作用，其系统性给药一直受到限制。在最近发表在《科学》杂志上的这项研究中，研究人员能够通过对肿瘤浸润性T细胞进行编程，使其在识别癌细胞时制造自己的IL-2，从而将细胞因子控制在癌症内。细胞和分子生物学拜尔斯特聘教授、加州大学旧金山分校细胞设计研究所主任、该研究的资深作者温德尔-林博士说："我们已经利用了这些细胞的能力，使其成为局部输送剂，并且只有当它们识别到它们在正确的地方时才会启动它们的T细胞扩增器。我认为这是一个模型，我们可以利用细胞疗法以更有针对性的方式提供许多类型的强效但有毒的治疗剂。"越过障碍细胞疗法对许多血癌非常有效，因为这些血癌的细胞是游离状态的，所以很容易获得。然而，实体瘤建立了多重防御墙，阻止治疗性T细胞进入。而且，即使细胞进入了肿瘤，它们往往在能够结束癌细胞之前就已经疲惫不堪。自20世纪80年代以来，肿瘤学家已经知道高剂量的IL-2能使T细胞克服这些障碍，并且这种细胞因子已被用作癌症治疗的挑战。但是简单地给病人系统地输注IL-2会引起高烧、血管渗漏和器官衰竭。Lim和主要作者GregAllen博士，医学兼职助理教授和细胞设计研究所的研究员，旨在通过工程细胞来驯服IL-2的影响，这些细胞只在需要的地方加强杀癌免疫反应：在肿瘤中。他们选择了众所周知的难以治疗的肿瘤，如胰腺、卵巢和肺部的肿瘤，这些肿瘤几乎对T细胞形成了钢铁一般的屏障。为了使T细胞能够感知它们在肿瘤中的位置，研究人员使用了一种合成的Notch（或synNotch）受体，这是一种灵活的分子传感器，Lim的实验室在几年前开发了这种受体。这些受体横跨细胞膜，其末端在细胞内部和外部都有突出的部分。外面的部分识别并与肿瘤细胞结合，触发里面的部分，使IL-2的生产开始进行。该团队在一些致命的肿瘤上测试了synNotch细胞，包括黑色素瘤和胰腺癌，并发现这些细胞完全按计划工作。"我们能够设计这些治疗细胞，以滑过肿瘤的防御屏障。一旦进入肿瘤，它们可以建立一个立足点，并开始有效地杀死癌细胞，"Allen说。"我们在这些肿瘤的顶部，在某些情况下治愈了它们。"一个正反馈电路该方法的成功归功于在细胞中设计了一个电路，以一种可控的方式放大免疫反应。这诱导细胞只在它被编程为识别的特定条件下产生IL-2。这种诱导电路实际上是一个正反馈回路，是制造这些能够如此有效运作的设计师T细胞的一个重要因素。当synNotch受体告诉T细胞制造IL-2时，该回路就开始工作了。IL-2反馈到细胞上，使其分裂，反过来产生更多的细胞，制造更多的IL-2。整个过程被限制在肿瘤内，保护身体的其他部分免受伤害。既是研究人员又是肿瘤学家的艾伦希望在2024年开始在胰腺癌患者的临床试验中测试这种治疗方法。他说："最先进的免疫疗法在很多这些困难的实体肿瘤中都不起作用。我们认为这种类型的设计可以克服主要障碍之一，并以一种安全和无副作用的方式做到这一点。"该研究由美国国立卫生研究院资助。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341681.htm