实验室测试显示一种新抗体能中和所有已知的新冠病毒变种

实验室测试显示一种新抗体能中和所有已知的新冠病毒变种随着COVID-19大流行的持续，SARS-CoV-2的较新变种一直在进化，以逃避我们身体对疫苗接种或先前感染所产生的抗体。突破性的病例已经产生，而曾经有效的抗体治疗也随着时间的推移变得不那么有效。科学家们一直在寻找一种具有广泛中和作用的抗体，能够对抗可能出现的任何病毒变体。哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员开发的一种抗体现在似乎符合这一要求。在实验室测试中，它中和了目前所有已知的SARS-CoV-2变体，包括所有的Omicron变种。研究结果于8月11日发表在《科学免疫学》上。在阿尔特和波士顿儿童医院儿科的HMS讲师SaiLuo的带领下，该团队首先修改了阿尔特实验室创建的小鼠模型，以寻找针对HIV的广义中和抗体，这是另一种经常变异的病毒。这些小鼠基本上都有内置的人类免疫系统。修改后的模型模仿并完善了我们自己的免疫系统在遇到入侵者时用来创造越来越有效抗体的试验和错误过程。研究人员首先将两个人类基因片段插入小鼠体内。这促使小鼠的免疫细胞迅速产生类似于我们身体可能产生的各种抗体。研究小组随后让小鼠接触SARS-CoV-2尖峰蛋白，这是我们的抗体和目前的疫苗所针对的主要蛋白质。作为回应，小鼠产生了九个不同的"家族"抗体，与尖峰蛋白结合。研究人员随后测试了这些抗体的有效性。九个"家族"抗体中的三个"家族"抗体强烈地中和了原始的新冠病毒。但是一个抗体家族，特别是一个被称为SP1-77的抗体，显示出更广泛的活性，可以中和α、β、γ、δ以及所有以前和现在的omicron病毒株。是什么让SP1-77在中和病毒方面如此出色？由波士顿儿童医院罗莎琳-富兰克林博士的儿科教授BingChen、波士顿儿童医院儿科HMS讲师JunZhang和杜克大学的BartonHaynes领导的合作团队的结构生物学研究表明，这种抗体以一种独特的方式发挥作用。为了感染我们，SARS-CoV-2必须首先附着于我们细胞上的ACE2受体。我们为应对疫苗而制造的许多抗体，以及用于治疗COVID-19的抗体，都能阻止这种结合。它们是通过在特定位置附着在尖峰的受体结合域上来实现的。SP1-77抗体也与受体结合域结合，但以一种不同的方式，它并不阻止病毒与ACE2受体结合。一旦病毒与ACE2结合，它必须完成最后一步：将其外膜与我们的细胞膜融合。这就为感染打开了大门。研究人员使用一个新的活细胞成像平台，表明SP1-77能阻止这一步骤。SP1-77在一个迄今尚未在任何变种中发生突变的部位与穗状蛋白结合，而且它通过一种新的机制中和这些变种，这些特性可能有助于其广泛和有效的活性。如果这些发现最终能在人类身上得到复制，那么这些抗体可能会带来更好的COVID-19疫苗和治疗。研究人员已经为这些抗体和用于生产这些抗体的小鼠模型申请了专利。他们希望看到他们的工作得到商业化发展。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1306057.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1306057.htm

科学家们发现可令SARS-CoV-2病毒尖峰蛋白失效的小分子药物

科学家们发现可令SARS-CoV-2病毒尖峰蛋白失效的小分子药物一些小分子可以将SARS-CoV-2尖峰蛋白锁定在无害的封闭构型（左），而不是传染性的开放构型（右）。穗状蛋白在攻击细胞时改变形状。在它们的"开放"结构中，它们暴露出一个被称为受体结合域（RBD）的部分，因此它可以附着在人类细胞的ACE2蛋白上。在"封闭"结构中，这个RBD部分被藏在尖峰蛋白内，不能与人类细胞结合。一些COVID-19疗法中包含的抗体，或由疫苗或感染刺激的抗体，都是针对RBD结构域的，所以它不能与ACE2结合。然而，冠状病毒的一些新变种含有RBD片段的突变。这意味着旨在针对该片段的疫苗和抗体疗法可能随着病毒的变异而变得不再有效。为了解决这个问题，可以将穗状蛋白中其他不太容易发生突变的部分作为目标。一种可能性是穗状蛋白中的一个口袋，它被称为病毒的阿喀琉斯之踵。当这个口袋被游离脂肪酸（FFA）或其他一些化合物占据时，该蛋白仍被锁定在其封闭的、无害的构造中。然而，这些化合物并不是合适的治疗方法，因为它们并不稳定，或者它们的结合力很弱。因此，JianhuiHuang,NiuHuang,及其同事决定寻找其他缺乏这些缺陷的潜在治疗方法。利用计算机建模，该团队筛选了一个小分子库，寻找那些能够滑入这个口袋并牢牢粘在穗状蛋白上的小分子，使其保持封闭形状。然后，研究人员使用表面等离子体共振和其他技术来评估这些分子的类似物，以改善结合和溶解度。研究小组说，所产生的化合物能够与原始冠状病毒以及omicronBA.4变体的尖峰蛋白结合，可以作为开发COVID-19广谱治疗方法的起点。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1343281.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1343281.htm

超分辨率显微镜揭示冠状病毒的一系列“隐藏属性”

超分辨率显微镜揭示冠状病毒的一系列“隐藏属性”带有穗状蛋白（青色）的冠状病毒（圆形颗粒）感染携带零星ACE-2受体（粉色）的宿主细胞。膜融合并释放病毒成分（紫色）后。(紫色）被释放出来。例如，病毒不会用几种表面蛋白同时与要感染的细胞的几种受体结合。这个假设以前一直是解释病毒如何增加感染性的一种尝试。与单个受体的结合也不会导致随后更多的受体与病毒的对接。维尔茨堡研究小组现在提供了证据，证明单一病毒与单一受体结合，为高效感染打开了大门。SARS-CoV-2在其表面平均携带20-40个尖峰蛋白。通过这些，它与目标细胞膜上的ACE2受体结合，例如在人类的鼻子和喉咙。当这些受体被抗体阻断时，该细胞就不能再被感染。Sauer解释说："这表明，病毒与ACE2受体的结合是感染的决定性步骤。"到目前为止，使ACE2受体及其与病毒尖峰蛋白的相互作用在显微镜下可见还不可能。因此，很多事情都有待推测--例如病毒是否与多个尖峰的受体结合以促进进入细胞。也有人认为，受体是以成对或三组的形式存在于膜中，而，这样它们可以更有效地与三聚体的尖峰蛋白结合。或者说，它们只是在与一个尖峰蛋白结合后才结合成这样的群体。这两种情况都强烈依赖于膜中ACE2受体的密度。超分辨率显微镜使问题变得清晰维尔茨堡的研究人员希望阐明这一谜团：他们用染料标记了抗体，以使受体可见并可计数。为此，他们使用了作为SARS-CoV感染模型系统的各种细胞系，以及MarkusSauer研究小组开发的单分子敏感超分辨率显微镜方法dSTORM。结果发现，例如经常被用作SARS-CoV-2感染模型的Vero细胞，每平方微米的细胞膜上只有一到两个ACE2受体。"这是非常少的，"Sauer补充说："在其他膜受体中，这个数字往往在30到80之间。""相邻的ACE2受体之间的平均距离约为500纳米。"Backes说："因此，它比一个病毒颗粒大得多，后者的测量值只有100纳米。她补充说，因此，一个具有多个尖峰蛋白的病毒粒子能够同时与多个受体结合的想法是非常不可能的。"ACE2受体总是单一的下面是一个公开的问题：受体是否也以成对或三组的形式存在于膜中？"不，它们只在那里单一出现。"鲁道夫-维尔乔夫中心（RudolfVirchowCentre）的研究小组组长Beliu说："即使有病毒尖峰蛋白与它们结合，也会保持这种状态。对于感染来说，如果单个尖峰蛋白与单个受体结合就足够了。"通过这些结果，JMU团队能够推翻许多关于病毒颗粒与多个ACE2受体相互作用的原始假设。它还表明，正如预期的那样，ACE2表达较高的宿主细胞更容易被感染。然而，膜的脂质成分和其他因素也影响感染效率。下一步要做什么？JMU团队希望尽可能多地收集关于冠状病毒的细胞进入机制的详细知识，以便更好地了解感染过程。这最终可能有助于更好地预防和开发出更好的抗COVID-19的药物。接下来，维尔茨堡的研究人员希望用高分辨率的光片显微镜来分析进入机制。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1366035.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1366035.htm

AI工具能预测冠状病毒未来变种

AI工具能预测冠状病毒未来变种瑞士科学家研制出一种新型人工智能（AI）工具，可以预测包括新冠病毒在内的冠状病毒未来变种，有望促进下一代抗体疗法及疫苗的研发，为制定公共卫生政策提供重要参考。相关研究刊发于最新一期《细胞》杂志。为了创建这一新型AI工具，苏黎世联邦理工学院团队，在实验室产生了大约100万个新冠病毒刺突蛋白变种，它们携带不同的突变和突变组合。刺突蛋白会与人类细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）蛋白相互作用以感染人类，疫苗接种、感染或抗体疗法获得的抗体通过阻断这一机制发挥作用。新冠病毒变体内的许多突变发生在该区域，这使病毒能够逃避免疫系统并继续传播。通过进行高通量实验及测序，研究人员确定了这些变种如何与ACE2蛋白和现有抗体疗法相互作用，揭示了单个潜在的变种可以感染人类细胞的程度，以及它们可以逃避抗体的程度。随后，研究人员利用收集的数据训练机器学习模型，这些模型能够识别复杂的模式——只给出一种新变体的DNA序列，就可以准确预测它能否与ACE2结合以感染和逃避中和抗体。最终机器学习模型可以用来预测数百亿种理论上可能的变体，包括单突变和组合突变，远远超过实验室测试的百万种。研究人员表示，新方法有助于开发下一代抗体疗法，目前科学家们已经研制出了一些抗体，该方法可以确定哪些抗体具有最广泛的活性，也有望促进下一代新冠肺炎疫苗的开发。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1313727.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1313727.htm

研究发现一种非专利肝病药物可阻止新冠病毒并保护其免受未来变种的影响

研究发现一种非专利肝病药物可阻止新冠病毒并保护其免受未来变种的影响由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它应该能够防止未来的病毒新变种以及可能出现的其他冠状病毒。如果在更大的临床试验中得到证实，这将为保护那些疫苗无效或无法获得的人以及感染风险增加的人提供一种重要药物。来自剑桥大学Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所和Addenbrooke医院的FotiosSampaziotis博士与来自Charité柏林健康研究所的LudovicVallier教授合作，领导了这项研究。感染了SARS-CoV-2的胆管/肝脏器官-红色表示病毒。资料来源：TeresaBreviniSampaziotis博士说。"疫苗通过提高我们的免疫系统来保护我们，使它能够识别病毒并清除它，或者至少削弱它。但疫苗并不是对每个人都有效--例如免疫系统较弱的病人--而且不是每个人都有机会获得疫苗。而且，病毒可以变异成新的抗疫苗变种。"我们有兴趣寻找不依赖免疫系统的替代方法来保护我们免受SARS-CoV-2感染，并且可以补充疫苗接种。我们已经发现了一种关闭病毒之门的方法，首先防止它进入我们的细胞，保护我们免受感染"。Sampaziotis博士之前一直在用器官--"迷你胆管"--来研究胆管疾病。器官体是可以在培养中生长和增殖的细胞集群，具有与被研究器官的部分相同的三维结构。利用这些，研究人员相当偶然地发现，一种被称为FXR的分子大量存在于这些胆管器官中，直接调节病毒进入的"门户"ACE2，并有效地打开和关闭它。他们继续表明，熊去氧胆酸（UDCA），一种用于治疗一种被称为原发性胆汁性胆管炎的肝病的非专利药物，"关闭"了FXR并关闭了ACE2的门。在这项新的研究中，他的团队表明，他们可以使用同样的方法关闭"迷你肺"和"迷你内脏"，这代表SARS-CoV-2的两个主要目标，并防止病毒感染。下一步是证明该药物不仅可以在实验室培养的细胞中，而且可以在生物体内防止感染。为此，他们与利物浦大学的安德鲁-欧文（AndrewOwen）教授合作，证明该药物能够预防暴露于病毒的仓鼠的感染，仓鼠被用作抗SARS-CoV-2药物临床前测试的"黄金标准"模型。重要的是，用UDCA治疗的仓鼠得到了保护，不受当时新出现的、对现有疫苗有部分抵抗力的病毒Delta变体的影响。欧文教授说。"尽管我们需要适当控制的随机试验来证实这些发现，但这些数据提供了令人信服的证据，表明UDCA可以作为一种药物来保护人们免受COVID-19的侵害，并补充疫苗接种计划，特别是在脆弱的人群。由于它直接针对ACE2受体，我们希望它可能对SARS-CoV-2尖峰的进化所导致的变化更有弹性，而这种变化导致新变种的快速出现"。接下来，研究人员与纽卡斯尔大学的安德鲁-费舍尔教授和阿登布鲁克医院的克里斯-沃森教授合作，以观察他们在仓鼠身上的发现是否适用于接触病毒的人类肺部。研究小组采取了一对不适合移植的捐赠肺，用呼吸机使它们在体外呼吸，并使用泵使类似血液的液体在它们体内循环，以保持器官的功能，同时对它们进行研究。一个肺被给予药物，但两个肺都接触到SARS-CoV-2。果然，接受药物的肺没有被感染，而另一个肺则被感染。Fisher教授说："这是首次在整个人体器官灌注时测试药物效果的研究之一。这可能被证明对器官移植很重要--鉴于通过移植器官传播COVID-19的风险，它可能开启了在移植前用药物治疗器官以清除病毒的可能性。"接下来，剑桥大学团队与德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的AnsgarLohse教授合作，对人类志愿者进行了研究。Lohse教授解释说。"我们招募了8名健康志愿者来接受该药物，当我们获得这些志愿者的鼻拭子样本时，我们发现ACE2的水平较低，这表明病毒将有更少的机会闯入并感染他们的鼻腔细胞--这是病毒的主要门户。"虽然不可能进行全面的临床试验，但研究人员完成了下一步：观察两个独立的患者队列的COVID-19结果数据，将那些已经服用UDCA治疗肝病的人与没有接受该药物的患者进行比较。他们发现，接受UDCA的病人不太可能发展成严重的COVID-19并住院治疗。第一作者和剑桥大学的博士生TeresaBrevini说。"这项独特的研究让我们有机会做真正的转化科学，利用实验室的发现直接解决临床需求。利用我们手头几乎所有的方法，一种现有的药物关闭了病毒的大门，可以保护我们免受COVID-19的影响。重要的是，由于这种药物对我们的细胞起作用，它不受病毒突变的影响，即使对出现新的变种也应该是有效的。"Sampaziotis博士说，这种药物可能是保护那些COVID-19疫苗无效或无法获得的人的一种负担得起的有效方式。"我们已经在临床上使用UDCA多年了，所以我们知道它是安全的，而且耐受性非常好，这使得对具有COVID-19高风险的人直接使用它。这种药成本很低，可以快速大量生产，并且容易储存或运输，这使得它很容易在疫情爆发时迅速部署--特别是针对疫苗抗性变种，此时它可能是等待更有效的新疫苗开发时的唯一保护线。我们乐观地认为，这种药物可能成为我们对抗COVID-19的一个重要武器"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336683.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336683.htm

让病毒针对自己？这种新药可使新冠病毒“自断生路”

让病毒针对自己？这种新药可使新冠病毒“自断生路”据29日发表在《自然·化学生物学》杂志上的论文，美国斯克利普斯研究所的科学家们设计了一种名为NMT5的新药，可使新冠病毒“自断生路”。新冠病毒通常会附着在人类ACE2受体上进而感染细胞，而这种药物能附着在新冠病毒上，当病毒靠近细胞时，附着的药物可以暂时改变人类ACE2受体，这意味着病毒进入细胞的路径被阻断，而在没有病毒的情况下，ACE2可以正常工作。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1322755.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1322755.htm