新研究发现蛋白质p62有助于预防老年痴呆症

新研究发现蛋白质p62有助于预防老年痴呆症细胞利用选择性自噬或不需要的蛋白质的自我降解来维持细胞的平衡。这一过程由自噬受体控制，它介导选择一种目标蛋白，随后被“清除”。据悉，Tau蛋白在大脑神经元的内部结构中起着至关重要的作用，在痴呆症和阿尔茨海默氏病等疾病中，Tau蛋白在神经元内异常积累。这种超磷酸化的tau蛋白（或tau低聚物）在痴呆症患者大脑中的积累导致了神经纤维缠结(NFTs)的产生并最终导致神经元的细胞死亡进而导致该疾病的渐进性神经退行性症状。虽然tau蛋白可能被选择性自噬降解，但其发生的具体机制尚不清楚。不过来自日本国家量子科学与技术研究所的专家最近进行的研究表明，一个特定的基因--p62基因--在tau齐聚体的选择性自噬中发挥了关键作用。相关研究报告已发表在《AgingCell》上。以往的研究报告称，tau蛋白的异常积累可能通过p62受体蛋白（它是一种选择性的自噬受体蛋白）被自噬途径选择性地抑制。MaikoOno指出：“这种蛋白质的泛素结合能力有助于识别有毒的蛋白质聚集物（如tau齐聚体），然后它们可以被细胞过程和细胞器降解。”然而这项研究的新颖之处在于在一个活体模型中证明了p62的“神经保护”作用，这在以前是从未做过的。据悉，他们使用了痴呆症的小鼠模型。其中一组小鼠的p62基因已被删除（或敲除），因此它们不表达p62受体蛋白。在使用免疫染色和比较生物化学分析研究这些小鼠的大脑时，研究人员们发现了一个有趣的情况。在海马--跟记忆有关的大脑区域--和脑干--协调身体的呼吸、心跳、血压和其他自愿过程--发现了p62基因敲除(KO)小鼠的神经毒性tau蛋白聚集。当我们考虑到这一点及痴呆症的症状--包括记忆丧失、混乱和情绪变化，这些发现是非常有意义的。核磁共振扫描显示，p62KO小鼠的海马体已经退化（萎缩）和发炎。对其大脑的尸检评估显示其海马区的神经元损失更大。进一步的免疫荧光研究表明，异常的tau物种聚集可以引起细胞毒性，进而导致p62KO小鼠的炎症和神经元的细胞死亡。具体而言，低聚体tau在p62KO小鼠的大脑中积累更多。总的来说，这项研究的结果证明，通过消除并因此防止低聚体tau物种在大脑中的聚集，p62在痴呆症模型中发挥了神经保护作用。当世界各地的研究人员正在试图开发治疗痴呆症和其他相关神经退行性疾病的药物时，这项研究的结果将对提供准确针对tau寡聚物的证据具有重要意义。由于全球老龄人口每年都在增加，因此，开发减缓各种神经退行性疾病的发病和进展的方法的需求也在扩大。这项研究为解决这一需求提供了一个积极的步骤。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1305699.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1305699.htm

科学家在小鼠体内发现关键蛋白质 有望彻底改变神经修复过程

科学家在小鼠体内发现关键蛋白质有望彻底改变神经修复过程索尔克研究所的研究人员发现，蛋白质Mitf是小鼠周围神经系统修复过程中的关键介质，这表明这是一个很有希望的新治疗靶点。在美国，每年有300多万人受到周围神经病变的影响，由于大脑和脊髓以外的神经受损，他们会感到疼痛和失去知觉。导致这种病症的原因有很多，包括糖尿病、外伤、遗传疾病和感染。索尔克研究所的科学家在小鼠身上发现了一项关于修复周围神经病变中受损神经的重大发现。他们发现，蛋白质Mitf能激活神经系统中特化的许旺细胞的修复功能。这一发现最近发表在《细胞报告》（CellReports）杂志上，它可能为旨在加强修复过程和有效治疗周围神经病变的创新疗法铺平道路。资深作者塞缪尔-普法夫（SamuelPfaff）教授说："我们想知道，在急性创伤、遗传性疾病或退行性疾病等不同情况下，是什么机制控制着周围神经的损伤反应。我们发现，许旺细胞是神经中保护和支持神经元轴突的特殊细胞，它们进入修复状态的途径是由蛋白质Mitf介导的。"左起SamuelPfaff和LydiaDaboussi。资料来源：索尔克研究所外周神经系统由所有神经组成，这些神经从大脑和脊髓分支出来，为我们提供全身的感觉。外周神经中有许多细胞类型，但普法夫和他的团队重点研究的是神经元和许旺细胞（Schwanncell），前者在整个神经系统中传递信息，后者则保护健康的神经元并修复受损的神经元。考虑到由大脑和脊髓组成的中枢神经系统无法修复损伤，外周神经系统修复损伤的能力就显得尤为重要。然而，人们对这一壮举的机制仍然知之甚少。小鼠坐骨神经横截面。资料来源：索尔克研究所为了揭示许旺细胞是如何分化并开始修复周围神经损伤的，研究人员研究了夏科玛利牙病（CMT）小鼠模型，这是一种遗传性神经病。第一作者莉迪亚-达布西（LydiaDaboussi）曾是普法夫实验室的博士后研究员，现任加州大学洛杉矶分校助理教授。她表示："我们的研究结果表明，Mitf开启的基因程序可以修复这些慢性疾病情况下造成的一些损伤，而当关闭这些程序时，疾病症状会变得更糟。"在患有CMT的小鼠身上，研究人员注意到，完成修复的许旺细胞核中含有高水平的Mitf--那里储存着如何成为许旺细胞以及如何进行修复的遗传指令。在研究Mitf和许旺细胞之间的这种关系时，他们发现Mitf在感知到神经元损伤之前一直在许旺细胞的细胞质中。然后，损伤促使Mitf从细胞的细胞质转移到细胞核，并在那里指导许旺细胞进行修复。为了验证Mitf在创建修复许旺细胞中的重要性，研究人员将Mitf完全移除。在创伤和CMT病例中，神经修复在缺少Mitf的情况下都会停止--这证明Mitf是外周神经修复和再生所必需的。达布西认为，Mitf就像一个灭火器。它一直存在于许旺细胞中，直到损伤发生时才被发现。而当损伤发生时，Mitf就会准备就绪，立即开启细胞的修复功能。最令人惊讶的是，Mitf竟然能在像CMT这样的慢性疾病中协调这些修复功能。索尔克大学本杰明-H-刘易斯讲座教授普法夫说："利用许旺细胞修复程序在治疗慢性疾病方面具有巨大潜力。通过靶向治疗，我们有可能促使更多的许旺细胞修复周围神经损伤，并推动慢性病患者完成这些修复。此外，既然我们已经更好地掌握了修复机制，我们就可以看看是否也有可能启动脑干和脊髓的修复"。未来，研究人员希望更具体地研究糖尿病神经病变--最常见的周围神经病变。他们还希望探索加强这种修复途径的治疗方法，以创造更多的许旺细胞来修复损伤，无论损伤的来源是创伤、遗传还是长期发展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1401437.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1401437.htm

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法麻省理工学院Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-HueiTsai说："我们发现，这种肽的效果非常显著。我们看到了在减少神经变性和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至还能挽救行为缺陷。"随着进一步的测试，研究人员希望该肽最终能被用作治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度活化。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的基本酶，而且它与其他用于临床的肽类药物大小相似。Picower研究所的研究科学家Ping-ChiehPao是该论文的主要作者，该论文于4月12日发表在《美国国家科学院院刊》上。在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。Tsai在其职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。其他大多数细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但CDK5却不是。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。CDK5被一个与之相互作用的较小的蛋白质激活，该蛋白质被称为P35。当P35与CDK5结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化--在其目标上添加一个磷酸盐分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一个较小的蛋白质，称为P25，它也能与CDK5结合，但比P35的半衰期更长。当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5对其通常目标以外的分子进行磷酸化，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，转基因小鼠被设计为表达P25，会出现严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆症。制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在病人身上进行测试。麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，即使用一种肽而不是小分子药物。他们设计的肽的序列与CDK5的一段称为T环的序列相同，这是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长--比大多数现有的多肽药物略长，后者是5到10个氨基酸长。Tsai说："从肽类药物的角度来看，通常越小越好。"我们的多肽几乎在这个理想的分子大小之内。"戏剧性的效果在实验室培养皿中的神经元测试中，研究人员发现，用该肽治疗导致CDK5活性的适度降低。这些测试还表明，该肽并不抑制正常的CDK5-P35复合物，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些效果在小鼠研究中比在培养细胞的测试中要明显得多。肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了巨大的改善，该模型有一个导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠显示Tau病症和神经元损失都有所减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习浏览水迷宫的任务中，用该肽治疗的小鼠比用对照肽（用于抑制CDK5-P25的多肽的干扰版本）治疗的小鼠表现得更好，水迷宫依赖于空间记忆。在这些小鼠研究中，研究人员注射了该肽，并发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。研究人员还分析了用该肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化包括大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个叫做MEF2的基因调节器家族激活。Tsai的实验室之前已经表明，MEF2激活的这些基因可以赋予有Tau缠结的人的大脑对认知障碍的恢复力，她假设这种肽治疗可能有类似的效果。斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特-利普顿（StuartLipton）说："如果证明这种肽抑制剂对目标有选择性，并且相对没有临床副作用，那么最终可能会导致对神经退行性疾病的新的治疗，范围包括阿尔茨海默病、前颞叶痴呆症和帕金森病。"Tsai现在计划在其他涉及P25相关神经退行性疾病的小鼠模型中做进一步研究，如额颞叶痴呆症、HIV诱导的痴呆症和糖尿病相关的认知障碍。她说："很难准确地说哪种疾病会最受益，所以我认为还需要做更多的工作。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354615.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354615.htm

钙控制基因为阿尔茨海默病的治疗提供新途径

钙控制基因为阿尔茨海默病的治疗提供新途径在巴塞罗那庞培法布拉大学（UPF）分子生理学实验室领导的研究中，与AD有关的238个基因涉及线粒体活动、蛋白质翻译和细胞内钙调节。但在后一个功能组中，有一个基因非常突出。该基因被称为Surf4，它的蛋白质调节钙进入细胞，并被证明能增加淀粉样β蛋白的毒性，这被认为是AD变性的一个标志。它的过度活动破坏了钙信息在细胞间的传递能力，并加速了淀粉样β蛋白的毒性。它是参与增加淀粉样β毒性的81个基因之一，而其他157个被发现的基因对这种细胞损伤有保护作用。"钙是将信息从外部传递到细胞内部的最重要的信使之一，"来自UFP的研究协调员FranciscoJ.Muñoz说。"它参与了几乎所有的细胞功能。因此，当Surf4蛋白被过度表达时，它减少了钙的进入并中止了依赖它的细胞过程，神经元就不能发挥作用，它们对淀粉样蛋白的毒性变得非常敏感。"这并不是第一次认为钙调控在中断神经元途径中起作用，它还与细胞死亡和神经退化有关。钙是最重要的细胞内信使之一，对细胞功能至关重要，尤其是在神经元中，由于其在神经传递中的作用。该团队希望这一基因图谱将为急需的新研究途径打开大门。该研究发表在《国际分子科学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350639.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350639.htm

光疗法可帮助大脑清除有毒的阿尔茨海默氏症蛋白质

光疗法可帮助大脑清除有毒的阿尔茨海默氏症蛋白质尽管研究人员做出了不懈的努力，但仍无法开发出一种安全有效的药物治疗阿尔茨海默病（AD）的方法，这就意味着要转向非药物方法。一项新的研究证明了光疗（或称光疗）在治疗阿尔茨海默病方面的治疗潜力，研究人员在小鼠身上取得了可喜的成果，希望这些成果对人类也同样有效。在这项研究中，研究人员使用了光生物调节疗法（PBM），这是一种非药物疗法，利用红光和近红外线来刺激人体自愈。有证据表明，PBM除了能逆转氧化应激和炎症外，还能促进大脑的新陈代谢和微循环。最近的研究发现，PBM可以刺激大脑的淋巴系统，清除废物和毒素。脑膜是覆盖和保护大脑和脊髓的薄膜，在脑膜上有一个淋巴管系统。这些脑膜淋巴管（或称MLV）已被证明能清除长期以来与阿尔茨海默氏症有关的β-淀粉样蛋白。人们认为，这种天然生成的蛋白质含量异常，会在神经元之间聚集形成斑块，破坏细胞功能。由于大脑的淋巴系统在睡眠时被激活，研究人员测试了PBM在清醒和非快速眼动（深度）睡眠时的效果。他们用激光破坏了小鼠的MLV，然后将β-淀粉样蛋白注入小鼠的海马体（大脑中与记忆和学习有关的区域）。使用发光二极管对小鼠进行为期七天的PBM治疗，每天一次。研究人员通过测量海马体中β-淀粉样蛋白的水平发现，无论是在清醒状态下还是在睡眠状态下使用PBM，海马体中β-淀粉样蛋白的水平都较低，但在睡眠状态下使用PBM，β-淀粉样蛋白的下降幅度更大。他们的结论是，与清醒状态相比，睡眠状态下的PBM能更有效地刺激海马体中的β-淀粉样蛋白排出体外。研究人员还观察到，尽管MLV受到破坏，抑制了它们清除β-淀粉样蛋白的能力，但经过治疗后，这种能力又得到了恢复，而且在睡眠时使用PBM比在清醒时使用更有效。研究人员说："在我们的研究结果中，我们发现PBM能在MLV损伤后促进淋巴功能的恢复，如果在深度睡眠时使用PBM比在清醒时使用更有效。"他们表示，这种非药物、非侵入性的治疗方法可用于注意力缺失症患者和其他涉及大脑淋巴系统的疾病。由于药物治疗AD未能显示出有效性或安全性，PBM作为一种非侵入性的安全方法，在临床实践中很有希望用于治疗伴有淋巴系统疾病的脑部疾病，如AD、帕金森病、胶质瘤、脑外伤、颅内出血等。该研究发表在《光电子学前沿》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386179.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386179.htm

太赫兹波 - 阿尔茨海默病的一种新的潜在治疗方法

太赫兹波-阿尔茨海默病的一种新的潜在治疗方法在发表于《eLight》的一篇新论文中，北京大学张超教授领导的科学家团队开发出了一种独特的技术，利用特定频率来调节并尽量减少淀粉样沉积的发展。2018年有人猜想，生物神经信号的物理场可能是太赫兹（THz）到红外（IR）的高频电磁场。它最有可能在0.5至100太赫兹之间，被命名为广义太赫兹电磁波。一些生理过程已经得到证实，如DNA发夹的松解、电压门控钙通道的通透性以及电压门控K+的电流可以调节这些生理过程。研究发现，太赫兹波与分子群产生共振，并改变其中形成的氢键（H-bond）。此外，据报道，与纤维轴平行的分子间氢键网络是引导淀粉样纤维的关键。受此启发，如果能利用共振特征来调节自组装过程，避免不必要的蛋白质聚集，对于预防或减轻注意力缺失症的病理变化至关重要。早前的一项研究发现，通过自由电子激光实验和分子动力学（MD）模拟方法，1675cm-1（50.25THz）的光可以解离淀粉样蛋白纤维。a)细胞外β淀粉样蛋白沉积为神经斑块，细胞内高磷酸化tau堆积为神经纤维缠结，这仍然是诊断阿尔茨海默氏症的主要神经病理学特征。b)频率为34.88太赫兹的太赫兹波延迟了纤维化动态曲线。c)太赫兹波将聚集速度降低到无太赫兹波情况下的80%。资料来源：彭文宇、朱志、娄晶、陈坤、吴远明、常超由于生物液体在45-52.5太赫兹范围内具有很强的吸收能力，因此在该频率下存在明显的热效应。这导致生理环境中的调节效率必然会大大减弱。因此，探索抑制Aβ聚集过程的非热高效方法迫在眉睫。研究小组以淀粉样蛋白β（Aβ）为例开展研究。它并不声称Aβ在AD发病中起决定性作用，因此越来越多的研究开始强调tau蛋白的意义。淀粉样蛋白也有类似的动态聚集过程。目前还没有有效的药物可以抑制或缓解AD病理的恶化。这项研究旨在通过干预动态过程的光学手段来调节病理蛋白的构象。这项基于Aβ的研究可能会进一步应用于对开发联合疗法具有重要意义的tau蛋白。研究小组使用中心频率为34.88太赫兹（8.6微米）的量子级联激光器（QCL）照射Aβ1-42低聚物。他们通过硫黄素T（ThT）结合试验和傅立叶变换红外光谱仪监测纤维化过程。研究小组发现，与没有外部电场的小组相比，纤维化过程明显减慢。此外，还通过细胞活力和线粒体膜电位检测仪检测了这种频率对细胞水平的安全性。可以看到，细胞明显增殖，线粒体膜电位略有上升。这表明太赫兹波可能会对细胞功能产生积极影响。研究小组还发现，蛋白质的构象发生了显著变化，从规则有序结构转变为无序结构，具体而言，β片状结构转变为卷曲和弯曲区域。太赫兹波可能是延缓淀粉样蛋白纤维化过程的一种有前途的策略。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376293.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376293.htm