开启健康长寿之门：科学家在细胞蛋白质中发现抗衰老功能

开启健康长寿之门：科学家在细胞蛋白质中发现抗衰老功能线粒体及其自身的DNA在细胞内产生能量，为生物功能提供动力，但这一过程中产生的有毒副产品会加速细胞衰老。Zuryn博士说："在压力条件下，当线粒体DNA受损时，ATSF-1蛋白会优先进行修复，从而促进细胞健康和长寿。"他将这种关系比喻为需要进站的赛车。他说："当线粒体需要修复时，ATSF-1就会发出细胞需要加油站的信号。"用红色和绿色荧光蛋白装饰神经系统中线粒体的活秀丽隐杆线虫"我们在秀丽隐杆线虫体内研究了ATFS-1，发现增强ATFS-1的功能可以促进细胞健康，这意味着这些蠕虫会变得更加灵活，寿命更长。它们并没有活得更长，但随着年龄的增长，它们变得更健康了。线粒体功能障碍是许多人类疾病的核心，包括痴呆症和帕金森氏症等常见的与年龄有关的疾病。""我们的发现可能会对健康老龄化和遗传性线粒体疾病患者产生令人兴奋的影响，了解细胞如何促进修复是确定预防线粒体损伤的可能干预措施的重要一步。我们的目标是通过了解恶化的线粒体是如何促成这一过程的，来延长衰老过程中通常会衰退的组织和器官功能。"展望未来，戴博士说："我们最终可能会设计出干预措施，让线粒体DNA在更长的时间内保持健康，从而提高我们的生活质量。"这项研究发表在科学杂志《自然-细胞生物学》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1378289.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1378289.htm

抗衰老药物寻求消除 "僵尸"细胞 但这可能是危险的？

抗衰老药物寻求消除"僵尸"细胞但这可能是危险的？衰老细胞的特点是它们最终停止繁殖，但并不像预期的那样死亡。肺部、重症监护、过敏和睡眠医学副教授、该研究的资深作者TienPeng博士说："衰老细胞可以占据'哨兵'的特权位置，监测组织的损伤，并通过刺激附近的干细胞生长和启动修复作出反应，既能损害又有治愈作用。可以理解的是，科学家最初认为衰老细胞纯粹是有害的。衰老细胞具有老旧、破损细胞的特征，并且没有能力制造新细胞，随着人类年龄的增长而不断积累。它们不是死亡，而是继续生存，喷出混合的炎症物质，形成衰老相关的分泌表型（SASP）。这些变量与阿尔茨海默氏病、关节炎和其他与年龄有关的疾病（如癌症）有关。它们被赋予了一个响亮的名字"僵尸细胞"。使用针对并摧毁"僵尸细胞"的衰老剂，研究人员发现，从动物身上去除衰老细胞可以防止或减少与年龄有关的疾病，并增加动物的寿命。在那之后，研究实验室和制药公司的活动激增，专注于发现和完善这些药物的更有力版本。但是杀死衰老细胞也有危险。首先，目前这项研究表明，衰老细胞也拥有通过激活干细胞修复促进正常愈合的能力。研究表明，衰老剂可能对正常修复产生不利影响，但它们也有可能针对衰老细胞驱动病态干细胞行为的疾病。研究衰老细胞的一个主要挑战是，衰老的生物标志物（如基因p16）往往相当稀少，使其难以检测到细胞。在早期的实验中，研究人员将称为成纤维细胞的细胞提取到培养皿中，让它们生长并产生足够的细胞来进行实验，然后用诱导它们成为衰老的化学物质来强调这些细胞。但是在生物体内，细胞与它们周围的组织相互作用，强烈影响着细胞的基因活动。这意味着隔离在玻璃皿中生长的细胞的特征可能与自然环境中的细胞有很大的不同。为了给他们的研究创造一个更强大的工具，博士后学者NaboraReyesdeBarboza博士及其同事改进了一种常见的技术，将一个相关的p16基因，它在衰老细胞中过度活跃--与绿色荧光蛋白（GFP）融合，作为一种标记，可以在紫外光下显示细胞的位置。通过提高这些衰老细胞中绿色荧光蛋白的数量和稳定性，雷耶斯极大地放大了荧光信号，最终使研究人员能够在活体组织的自然栖息地看到衰老细胞。利用这种高度敏感的工具，研究人员发现，衰老细胞存在于年轻和健康的组织中，其程度比以前想象的要大，而且实际上在出生后不久就开始出现了。科学家还确定了衰老细胞分泌的特定生长因子，以刺激干细胞生长和修复组织。与衰老和组织损伤相关的是发现免疫系统的细胞，如巨噬细胞和单核细胞可以激活衰老细胞，这表明在衰老或受损组织中看到的炎症是衰老细胞活动和再生的一个重要调节因素。在对肺组织的研究中，Peng的团队观察到绿色发光的衰老细胞躺在基底膜上的干细胞旁边，基底膜是防止外来细胞和有害化学物质进入身体的屏障，也允许氧气从肺部的空气中扩散到下层组织。损伤可能发生在这个动态界面，该团队在小肠、结肠和皮肤等其他屏障器官中看到了类似位置的衰老细胞，他们的实验证实，如果用衰老剂杀死衰老细胞，肺部干细胞就无法正常修复屏障表面。加州大学旧金山分校巴卡老龄化研究所主任、实验病理学StuartLindsay捐赠教授LeanneJones博士说，Peng的研究对老龄化研究领域确实意义重大，该领域的目标是帮助个人活得更长久、更健康。她说："这些研究表明，衰老学研究应该集中于识别和精确瞄准有害的衰老细胞，也许是在疾病的最早迹象，同时保留有用的细胞。这些发现强调了开发更好的药物和小分子的必要性，这些药物和小分子将针对牵涉到疾病而不是再生的衰老细胞的特定子集。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334245.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334245.htm

新研究揭示钙在身体清除死亡细胞过程中的关键作用

新研究揭示钙在身体清除死亡细胞过程中的关键作用由日本京都大学细胞-材料综合科学研究所（iCeMS）科学家共同领导的研究小组揭示了垂死细胞如何激活一种蛋白质的机制，这种蛋白质会触发免疫细胞发出"吃我吧"的信号，以清理细胞碎片。这些发现最近发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）杂志上。这种蛋白质名为Xkr4，是细胞膜中的Xkr家族蛋白质之一。Xkr4能将磷脂磷脂酰丝氨酸从细胞膜内部（通常位于细胞膜内部）扰乱到细胞膜外部。磷脂酰丝氨酸转移到细胞膜外侧是细胞即将死亡的信号，也是吸引吞噬细胞吞噬碎片的信号。细胞外的钙会进入scramblase跨膜区域的一个口袋，引发scramblase的激活。这使得细胞表面的磷脂酰丝氨酸（PS）暴露出来，成为清除无用细胞的独特标记。图片来源：MindyTakamiya/KyotoUniversityiCeMSXkr4的激活过程研究人员之前发现，要成为磷脂酰丝氨酸的扰乱酶，Xkr4的C端胞质尾部必须先被裂解，与另一个Xkr4形成二聚体，并暴露出一个结合位点。然后，这个结合位点与另一个名为XRCC4的蛋白质片段相连接。然而，在实验环境中，XRCC4与Xkr4的结合本身并不足以激活Xkr4。这表明还需要其他成分。钙离子的作用日本的研究小组发现，钙离子是激活Xkr4的必要条件。细胞环境外带正电荷的钙离子与Xkr4蛋白质两个"螺旋"上带负电荷的三个氨基酸结合。这种结合使Xkr4从中间状态变为完全激活状态。iCeMS生物化学家JunSuzuki解释说："我们发现，细胞外钙起到了Xkr4跨膜螺旋的分子粘合剂的作用，激活了Xkr4。"钙的意外作用和未来研究令人惊讶的是，众所周知细胞外钙参与调节细胞内外环境中蛋白质的活性，但细胞膜本身却不参与调节。铃木说："我们意外地发现，细胞外钙渗入蛋白质的跨膜区域，连接两个跨膜螺旋。"这项研究还表明，钙离子对激活Xkr蛋白家族的其他成员，特别是Xkr8和Xkr9可能很重要，这有助于阐明这些和其他扰乱酶蛋白的作用机制。研究小组下一步将研究Xkr4在神经细胞中的功能，并探索它们在大脑中的作用。参考文献PanpanZhang、MasahiroMaruoka、RyoSuzuki、HikaruKatani、YuDou、DanielM.Packwood、HidetakaKosako、MotomuTanaka和JunSuzuki于2023年9月11日在《自然-通讯》上发表的论文："细胞外钙作为跨膜螺旋的分子粘合剂激活扰乱酶Xkr4"DOI:10.1038/s41467-023-40934-2编译来源:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1402173.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1402173.htm

破解细胞密码：蛋白质折叠与疾病疗法的新见解

破解细胞密码：蛋白质折叠与疾病疗法的新见解马萨诸塞大学阿默斯特分校（UMassAmherst）的一项突破性研究破解了附着在蛋白质上的糖是如何引导蛋白质正确折叠的，为治疗由蛋白质错误折叠引起的疾病提供了可能。研究小组的方法揭示了一种特定酶在折叠过程中发挥的关键作用。这种蛋白质（红色）被糖（蓝色和绿色）糖苷化。资料来源：马萨诸塞大学阿默斯特分校揭开丝氨酸的神秘面纱这项发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上的研究探讨了与多种疾病有关的丝氨酸蛋白家族成员。这项研究首次探讨了附着在丝蛋白上的碳水化合物的位置和组成如何确保它们正确折叠。从肺气肿、囊性纤维化到阿尔茨海默病等严重疾病，都可能因细胞对蛋白质折叠的监督出错而导致。找出负责高保真折叠和质量控制的糖蛋白代码，可能是针对多种疾病的药物疗法的一种很有前景的方法。科学家们曾一度认为，DNA是支配生命的唯一代码，一切都受DNA的四个构建模块--A、C、G和T--如何组合和重组的支配。但近几十年来，人们逐渐认识到还有其他代码在起作用，尤其是在人体细胞的蛋白质工厂--内质网（ER）--这个膜封闭的腔室中，蛋白质折叠的起始点就是内质网。约有7000种不同的蛋白质在ER中成熟，占人体所有蛋白质的三分之一。这些分泌蛋白统称为"分泌体"--负责人体从酶到免疫和消化系统的一切功能，必须正确形成才能使人体正常运作。蛋白伴侣在蛋白质折叠中的作用被称为"伴侣"的特殊分子有助于将蛋白质折叠成最终形状。它们还能帮助识别折叠不完全正确的蛋白质，为其重新折叠提供额外的帮助，或者，如果它们折叠错误得无可救药，则在它们造成损害之前将其锁定并加以破坏。然而，作为细胞质量控制部门的一部分，伴侣系统本身有时也会失效，一旦失效，就会给我们的健康带来灾难性的后果。发现ER中基于碳水化合物的伴侣系统要归功于麻省大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学教授、本文资深作者之一丹尼尔-希伯特（DanielHebert）在20世纪90年代作为博士后开展的开创性工作。"我们现在拥有的工具，包括阿默斯特大学应用生命科学研究所的糖蛋白组学和质谱分析技术，让我们能够回答25年来一直悬而未决的问题，"Hebert说。"这篇新论文的第一作者凯文-盖伊（KevinGuay）所做的事情是我刚开始工作时梦寐以求的。"在这些悬而未决的问题中，最迫切的问题是：伴侣如何知道7000种不同的类似折纸的蛋白质何时正确折叠？理解蛋白质质量控制的创新我们现在知道，答案涉及一种名为UGGT的"ER守门员"酶，以及大量与蛋白质氨基酸序列中特定位点相连的碳水化合物标签，即N-糖。盖伊正在完成马萨诸塞大学阿默斯特分校分子细胞生物学项目的博士学业，他重点研究了两种特殊的哺乳动物蛋白质，即α-1抗胰蛋白酶和抗凝血酶。他和他的合著者利用CRISPR编辑细胞，修改了ER伴侣网络，以确定N-聚糖的存在和位置如何影响蛋白质折叠。他们观察了疾病变体被ER守门员UGGT识别的过程，为了更仔细地观察，他们利用质谱技术开发了一系列创新的糖蛋白组学技术，以了解蛋白质表面的聚糖发生了什么变化。他们发现，UGGT酶会在特定位置用糖"标记"折叠错误的蛋白质。这是一种代码，然后伴侣可以通过读取这种代码来确定折叠过程中哪里出错以及如何修复。影响和未来方向盖伊说："这是我们第一次能够看到UGGT在人体细胞制造的蛋白质上添加糖以进行质量控制的位置。我们现在有了一个平台，可以扩展我们对糖标签如何将蛋白质送入进一步质量控制步骤的理解，我们的工作表明，UGGT是靶向药物治疗研究的一个很有前景的途径。""这项研究最令人兴奋的地方在于"，马萨诸塞大学阿默斯特分校生物化学与分子生物学杰出教授、论文共同作者之一莱拉-吉拉什（LilaGierasch）说，"我们发现聚糖在ER中充当了蛋白质折叠的代码。UGGT所扮演角色的发现为未来了解并最终治疗由错误折叠蛋白质导致的数百种疾病打开了一扇大门"。参考文献《ER伴侣使用蛋白质折叠和质量控制糖代码》，作者：KevinP.Guay、HaipingKe、NathanP.Canniff、GracieT.George、StephenJ.Eyles、MalaiyalamMariappan、JosephN.Contessa、AnneGershenson、LilaM.Gierasch和DanielN.Hebert，2023年12月4日，《分子细胞》。DOI:10.1016/j.molcel.2023.11.006编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403363.htm

研究人员发现了会加速衰老的“僵尸细胞”

研究人员发现了会加速衰老的“僵尸细胞”衰老细胞或已经失去分裂能力的细胞随着年龄的增长而增加，而这是导致癌症、痴呆症和心血管疾病等与年龄有关的疾病的主要因素。在一项新研究中，由匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心研究人员领导的团队发现了一种方法，通过这种方法，衰老或“僵尸”细胞得以发展。该研究最近发表在《NatureStructural&MolecularBiology》上，其首次证明了端粒的氧化损伤--染色体的保护端，其行为就像鞋带末端的塑料帽--会诱发细胞的衰老。这些发现最终可能会产生促进健康衰老或对抗癌症的新疗法。研究论文第一作者、皮特大学环境和职业健康以及药理学和化学生物学教授PatriciaOpresko博士说道：“僵尸细胞仍活着，但它们不能分裂，所以它们不能帮助补充组织。虽然僵尸细胞不能正常运作，但它们并不是沙发土豆--它们积极地分泌化学物质，进而促进炎症和损害邻近的细胞。我们的研究有助于回答两个大问题。衰老细胞是如何随着年龄的增长而积累的及端粒是如何对此作出贡献的。”当一个健康的人体细胞分裂产生两个相同的细胞时，每条染色体的顶端会被削去一点DNA，进而导致端粒随着每次分裂而变短。然而目前还不知道一个细胞是否会在人的一生中频繁分裂，以至于其端粒完全退化，从而导致僵尸般的状况。几十年来，科学家们已经知道端粒缩短会导致实验室生长的细胞出现衰老，但他们只能假设端粒的DNA损伤会使细胞变成僵尸。这一假设以前无法进行测试，因为用于损伤DNA的技术是非特异性的，另外在整个染色体上会产生病变。“我们的新工具就像一个分子狙击手，”论文的第一作者RyanBarnes博士说道，“它专门在端粒上产生氧化损伤。”他是Opresko实验室的一名博士后研究员。为了开发这种神枪手般的精确性，该团队使用了一种专门跟端粒结合的特殊蛋白质。这种蛋白质的作用就像捕手的手套，抓住研究人员扔进细胞的光敏染料“垒球”。当被光激活时，该染料产生破坏DNA的活性氧分子。由于这种捕捉染料的蛋白质只与端粒结合，该工具专门在染色体顶端产生DNA损伤。通过使用生长在盘子里的人类细胞，研究人员发现，端粒的损伤仅在四天后就使细胞进入僵尸状态--比在实验室里通过端粒缩短来诱导衰老所需的数周或数月的反复细胞分裂要快得多。“我们发现了一种诱导衰老细胞的新机制，它完全依赖于端粒，”Opresko解释道，“这些发现也解决了为什么功能失调的端粒并不总是比功能性端粒短的难题。”他也是UPMCHillman基因组稳定项目的共同负责人。阳光、酒精、吸烟、不良饮食和其他因素会产生损害DNA的活性氧分子。细胞有修复途径来修补DNA病变，但根据Opresko的说法，端粒对氧化损伤非常敏感。研究人员发现，端粒的损伤破坏了DNA的复制并诱发了导致衰老的压力信号通路。Barnes说道：“现在我们了解了这一机制，我们可以开始测试干预措施以防止衰老。例如也许有办法将抗氧化剂瞄准端粒来保护它们免受氧化损伤。”这些发现还可以为开发新的药物提...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1304443.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1304443.htm

科学家发现细胞如何修复促进长寿的“循环系统”

科学家发现细胞如何修复促进长寿的“循环系统”研究人员首次描述了一种细胞修复受损溶酶体的途径，溶酶体是通过回收细胞垃圾来促进长寿的结构。这一发现是理解和治疗由溶酶体泄漏驱动的年龄相关疾病的重要一步。该研究由匹兹堡大学的科学家进行，于9月7日发表在《自然》杂志上。研究主要作者谭晓军（音译）博士说：“溶酶体损伤是衰老和许多疾病的标志，特别是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，”他是匹兹堡大学医学院细胞生物学的助理教授，也是衰老研究所的成员，该研究所是匹兹堡大学和匹兹堡大学医学中心（UPMC）的合作伙伴。“我们的研究确定了一系列的步骤，我们认为这是溶酶体修复的普遍机制，我们将其命名为PITT途径，以向匹兹堡大学致敬。”作为细胞的回收系统，溶酶体含有强大的消化酶，可降解分子废物。这些内容物被隔离开来，以免破坏细胞的其他部分，这层膜的作用就像围绕着危险废物设施的链环栅栏。即使这个围栏可能发生断裂，健康的细胞也会迅速修复损害。为了进一步了解这一修复过程，谭晓军与资深作者TorenFinkel（医学博士）合作。首先，谭晓军通过实验破坏了实验室生长的细胞中的溶酶体，并测量了到达现场的蛋白质。他发现，一种名为PI4K2A的酶在几分钟内积聚在受损的溶酶体上，并产生高水平的信号分子PtdIns4P。“PtdIns4P就像一面红旗。它告诉细胞，‘嘿，我们这里有一个问题，’”谭晓军说。“这个警报系统然后‘招募’了另一组叫做ORP的蛋白质。”谭晓军解释说，ORP蛋白的功能就像系绳。该蛋白的一端与溶酶体上的PtdIns4P“红旗”结合，另一端与内质网结合，内质网是参与蛋白质和脂质合成的细胞结构。“内质网像一条毯子一样包裹着溶酶体，”Finkel补充说。“通常情况下，内质网和溶酶体几乎不互相接触，但是一旦溶酶体被破坏，我们发现它们在‘拥抱’。”通过这种“拥抱”，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸的脂质被穿梭到溶酶体中，在那里它们帮助修补“膜栅栏”上的孔。磷脂酰丝氨酸还激活了一种叫做ATG2的蛋白质。它就像一座桥梁，将其他脂质转移到溶酶体，这是新描述的PITT--或磷脂酰肌醇启动的膜拴住和脂质运输--途径中最后的膜修复步骤。Finkel说：“这个系统的美妙之处在于，PITT途径的所有组成部分都是已知存在的，但它们不知道以这种顺序或为溶酶体修复的功能进行互动。我相信这些发现将对正常衰老和与年龄有关的疾病产生许多影响。”科学家们怀疑，在健康人中，溶酶体膜的小破损会通过PITT途径迅速修复。然而，如果损伤过于广泛或修复途径受到损害--由于年龄或疾病--泄漏的溶酶体就会累积。在阿尔茨海默病中，tau纤维从受损的溶酶体中漏出是疾病进展的关键步骤。当谭晓军删除了编码该途径中的第一个酶PI4K2A的基因时，他发现tau纤维的扩散急剧增加。这表明，PITT途径的缺陷可能有助于阿尔茨海默病的进展。在未来的工作中，科学家们计划开发小鼠模型，以了解PITT途径是否能保护小鼠不患阿尔茨海默病。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1313767.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1313767.htm